Il microbiota intestinale è ormai considerato a tutti gli effetti un organo del corpo umano, che contribuisce in maniera determinante a diversi aspetti della sua salute, come metabolismo, e funzionalità del sistema immunitario e nervoso (1). Ad oggi, un’alterazione del microbiota intestinale, o “disbiosi”, è stata confermata in molteplici setting clinici e dimostrata giocare un ruolo nell’insorgenza e progressione di numerose patologie (non solo intestinali), così come nella risposta alle terapie. Non stupisce pertanto che strategie di modulazione del microbiota siano state messe in atto e perfezionate nel corso degli anni per il ripristino mirato di una configurazione promotrice della salute (o cosiddetta “eubiotica”) (2). Qui di seguito saranno discussi in particolare i probiotici e i più recenti postbiotici, incluse le attuali linee di ricerca per una modulazione del microbiota che sia realmente personalizzata e di precisione.

Con il termine probiotico, si fa riferimento a microrganismi vivi che, quando somministrati in adeguate quantità, conferiscono un beneficio alla salute dell’ospite (3). I probiotici attualmente sul mercato includono ceppi batterici appartenenti principalmente ai generi Bifidobacterium e Lactobacillus, ma anche alle specie Streptococcus thermophilus, Enterococcus faecium, e Bacillus spp., così come il ceppo Escherichia coli Nissle 1917 e ceppi del lievito Saccharomyces boulardii. Si tratta di microrganismi GRAS (“generally recognized as safe”), ai quali sono stati attribuiti molteplici effetti sulla fisiologia umana, anche a livello extra-gastrointestinale, tra cui miglioramento della salute cardio-metabolica, mentale, epatica, respiratoria, delle ossa e della pelle (4). Tali effetti sono mediati dal metabolismo di nutrienti (con miglioramento, ad esempio, dell’intolleranza al lattosio), dall’antagonismo diretto e indiretto nei confronti dei patogeni, dal miglioramento della funzione di barriera, dall’immunomodulazione, dalla riduzione della sensibilità viscerale (con un generale effetto analgesico), dalla comunicazione con gli altri organi del corpo (ad esempio, lungo l’asse intestino-cervello) e, ovviamente, dalla modulazione del microbiota intestinale. Va ricordato che la maggior parte di questi effetti non sono condivisi da tutti i probiotici ad oggi conosciuti e che, in particolare, la produzione di specifici bioattivi e gli effetti immunologici, endocrinologici e neurologici tendono ad essere ceppo-specifici, per cui “one size does not fit all” (5, 6). Tuttavia, i probiotici continuano ad essere considerati come un’entità omogenea, e le interazioni meccanicistiche con il microbiota e l’ospite non sono ancora del tutto note.

SILVIA TURRONI

Università di Bologna | Italia

Silvia Turroni è Professore Associato in Chimica e Biotecnologia delle Fermentazioni, Dip.

Farmacia e Biotecnologie, Università di Bologna (Bologna, Italia). La sua attività di ricerca, documentata da >220 pubblicazioni in riviste internazionali e >160 partecipazioni a congressi, riguarda principalmente il profiling composizionale e funzionale del microbioma umano e il suo impatto sulla salute.

Più recentemente, grazie allo studio del microbiota intestinale mediante tecniche di “next-generation sequencing”, sono stati identificati nuovi microrganismi associati alla salute, che potrebbero rappresentare probiotici di nuova generazione o bioterapeutici vivi (secondo la definizione della FDA – Food and Drug Administration, trattasi di prodotto biologico che contiene organismi vivi – come i batteri, è applicabile alla prevenzione, trattamento o cura di una malattia o condizione umana, e non è un vaccino) (7). Si tratta di componenti dominanti del microbiota intestinale adulto con un ruolo funzionale chiave come, ad esempio, Faecalibacterium prausnitzii (produttore di butirrato dalle proprietà immunomodulanti e antinfiammatorie, particolarmente promettente per il trattamento delle malattie infiammatorie intestinali) (8), Akkermansia muciniphila (batterio mucolitico associato, tra l’altro, a migliorata funzionalità di barriera, aumentata produzione di peptidi antimicrobici e cellule T regolatorie, e migliorata tolleranza al glucosio, promettente per il trattamento di disordini metabolici) (9), Christensenella (batterio antinfiammatorio associato ad un ridotto indice di massa corporea e ad un invecchiamento in salute) (10), e alcune specie di Bacteroides (associate a migliorata immunosorveglianza tumorale) (11). Inoltre, è stato valutato di utilizzare organismi GRAS o commensali come veicolo per il rilascio di molecole bioattive o per esprimere determinate funzionalità. Un esempio è il probiotico ingegnerizzato E. coli Nissle 1917 che è stato modificato per legarsi in maniera specifica sulla superficie delle cellule cancerose ed esprimere mirosinasi, enzima che converte i glucosinolati delle crucifere in isotiocianati come il sulforafano, piccola molecola dalle note attività antitumorali (12). Studi in vitro e in modello animale hanno dimostrato una significativa regressione del tumore del colon-retto e una ridotta insorgenza di recidive. Altre possibili strategie includono E. coli Nissle 1917 modificato per esprimere un enzima che degrada l’amminoacido fenilalanina in metaboliti non tossici (promettente per il trattamento della fenilchetonuria, malattia causata dall’accumulo di fenilalanina con gravi complicanze neurologiche) (13), Listeria monocytogenes attenuata che rilascia antigeni tumorali per la vaccinazione contro il cancro (in fase di sperimentazione clinica per il trattamento adiuvante del cancro della cervice, della prostata e del pancreas) (14), e Lactococcus lactis modificato per rilasciare proinsulina e interleuchina IL-10, portando all'induzione delle cellule T regolatorie e al loro “homing” nelle isole pancreatiche (nelle fasi iniziali del diabete di tipo 1, questo allevia i processi autoinfiammatori e migliora la produzione di insulina) (15). Tuttavia, nonostante i risultati promettenti, permangono una serie di criticità, come quelle legate alla sicurezza (specialmente dell’utilizzo di patogeni attenuati), al rischio di trasmissione di plasmidi di resistenza agli antibiotici ed elementi genetici mobili, e alla stabilità genetica dei ceppi.

Il termine postbiotico è stato recentemente introdotto, in sostituzione di termini come “paraprobiotici” o “probiotici fantasma”, per identificare preparazioni di microrganismi inanimati e/o loro componenti che conferiscono un beneficio alla salute dell’ospite (16, 17, 18, 19). La maggior parte degli effetti dei probiotici sono infatti mediati da molecole di superficie (come acido lipoteicoico della parete cellulare dei batteri Gram+, esopolisaccaridi, e pili), o da molecole secrete (come acidi grassi a corta catena e batteriocine), per cui la somministrazione diretta delle molecole coinvolte potrebbe essere sufficiente ad indurre gli effetti desiderati, come modulazione del microbiota, miglioramento della funzionalità di barriera, modulazione delle risposte immunitarie e di quelle metaboliche, e signaling lungo l’asse “gut-brain”. Inoltre, in alcune circostanze, somministrare probiotici potrebbe essere sconsigliato, come nel caso di pazienti con sistema immunitario compromesso. Un esempio di postbiotico attualmente sul mercato è A. muciniphila, per la gestione del peso ed il controllo glicemico (20). Come dimostrato in uno studio “proof of concept”, anche nella forma pastorizzata A. muciniphila induceva il miglioramento di una serie di parametri metabolici in volontari in sovrappeso e obesi (21). E’ importante ricordare che, perché un postbiotico sia considerato tale, occorre una caratterizzazione molecolare approfondita del microrganismo di partenza, unitamente ad una descrizione dettagliata della procedura di inattivazione (e la conferma che questa sia avvenuta), la dimostrazione di un beneficio per la salute nell'ospite mediante una sperimentazione controllata di alta qualità, la descrizione dettagliata della composizione della preparazione postbiotica, e la valutazione della sicurezza nell'ospite per l'uso previsto.

Benché la necessità di terapie biotiche personalizzate e di precisione sia sempre più riconosciuta, molte domande restano ancora senza risposta. Ad esempio, in che modo le caratteristiche dell’ospite (genetica, dieta, stile di vita, parametri clinici, etc.) e quelle del microbiota (profilo composizionale e funzionale) influenzano l’efficacia e, di conseguenza, la scelta dei biotici? Come dovrebbe essere ottimizzata la somministrazione, in termini di dosaggio, durata e tempistica (prima, durante o dopo i pasti)? Inoltre, per i probiotici, sono più efficaci le formulazioni singole o multi-ceppo e, in quest’ultimo caso, quali ceppi dovrebbero essere selezionati? Quali sono i meccanismi d’azione alla base degli effetti noti dei biotici?

Per rispondere a queste domande, il futuro delle strategie di modulazione del microbiota deve necessariamente prevedere una caratterizzazione quanto più olistica possibile dell’individuo, includendo lo studio del microbiota attraverso l’impiego di tecniche multi-omiche, approcci di biologia di sistema e, non ultimo, di intelligenza artificiale, al fine di identificare la terapia più adeguata nello specifico contesto. E forse tutto questo è ancora più vicino di quanto si pensi (22).

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Il microbiota intestinale è considerato un organo fondamentale per la salute umana, influenzando metabolismo, sistema immunitario e nervoso. Le alterazioni del microbiota (disbiosi) sono implicate in numerose patologie e nella risposta alle terapie. I probiotici, microrganismi vivi che apportano benefici alla salute, sono utilizzati per modulare la composizione del microbiota. Recenti scoperte hanno portato all’identificazione di nuovi probiotici e postbiotici, come Akkermansia muciniphila, che mostrano potenziale terapeutico in disturbi metabolici e infiammatori. Le terapie biotiche personalizzate, supportate da tecnologie avanzate come il sequenziamento di nuova generazione e l’intelligenza artificiale, potrebbero rappresentare il futuro per il trattamento su misura delle patologie legate al microbiota.