Il concepimento naturale è un processo complesso che viene raggiunto globalmente circa nel 76%-85% delle coppie(1).

Il Comitato Internazionale per il Monitoraggio delle Tecnologie di Riproduzione Assistita (ICMART) definisce l'infertilità come l'incapacità di concepire dopo 1 anno di regolari rapporti sessuali non protetti (2).

L'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) stima che quasi 190 milioni di persone in tutto il mondo abbiano problemi di infertilità e il numero di coppie alla ricerca di assistenza medica specializzata è in costante aumento (3).

Tra le coppie che non riescono a concepire, l'infertilità è parzialmente o totalmente attribuibile a un fattore maschile nel 50% dei casi circa (4).

Paradossalmente, durante la visita di valutazione di routine, l'eziologia precisa dell'infertilità da fattore maschile rimane indefinita nel 30%-50% dei pazienti, che vengono successivamente classificati come affetti da “infertilità idiopatica maschile”(5).

L'infertilità maschile idiopatica viene diagnosticata in presenza di caratteristiche seminali alterate senza una causa identificabile e con l'assenza di infertilità da fattore femminile (5).

Figura 1. Condizioni che influenzano il potenziale riproduttivo maschile
(Da: Agarwal et al. 2019 4)

Esistono prove schiaccianti che lo Stress Ossidativo (OS) gioca un ruolo significativo nell'eziologia dell'infertilità maschile.

Le specie reattive dell'ossigeno (ROS) seminali sono prodotte principalmente dai leucociti o dagli spermatozoi anormali e immaturi e sono un naturale effetto secondario delle classiche vie metaboliche ossidative come quelle delle ossidasi del citosol e della membrana plasmatica.

I ROS sono anche un naturale sottoprodotto della produzione di adenosina trifosfato (ATP) nei mitocondri delle cellule spermatiche.

Piccole quantità di ROS sono necessarie per garantire le normali funzioni fisiologiche delle cellule, tra cui la spermatogenesi e le varie funzioni degli spermatozoi che precedono la fecondazione, quali la capacitazione e la reazione dell'acrosoma.

Quando i livelli di ROS aumentano fino a raggiungere un livello patologico, l'organismo inizialmente utilizza gli antiossidanti introdotti con la dieta e quelli dei sistemi endogeni per riportare il tutto in omeostasi, in equilibrio.

Uno squilibrio tra queste due forze opposte, in cui i ROS superano gli antiossidanti, può provocare lo Stress Ossidativo (OS), che interferisce con la capacitazione e può provocare danni alla membrana e al DNA degli spermatozoi: questo alla fine pregiudica la capacità dello spermatozoo di fecondare l’ovulo e la generazione di un embrione sano. (Fig.2)

Figura 2. Lo stress ossidativo nell’infertilità maschile. (7)

Figura 3. Fonti esogene ed endogene coinvolte nella generazione di ROS che portano alla disfunzione spermatica (9).

Molti sono i fattori che possono aumentare lo Stress Ossidativo, come ben evidenziato nella fig.3.

A seconda della metodologia di analisi utilizzata, la letteratura recente suggerisce che dal 30% all'80% degli uomini infertili hanno livelli elevati di ROS seminali, una condizione potenzialmente pericolosa per la fertilità, però attualmente risolvibile con l’utilizzo di antiossidanti (7).

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L'analisi convenzionale dello sperma (spermiogramma) è stata introdotta circa un secolo fa e rimane il test più utilizzato per misurare la produzione e la qualità dello sperma (8).

Negli ultimi anni è diventato chiaro che il solo spermiogramma non è un’analisi adeguata alla valutazione della fecondità maschile, in quanto presenta criticità come la scarsa riproducibilità, la soggettività e la scarsa previsione della fertilità dell’uomo.

Il test ORP (Oxidation-Reduction-Potential: misura della discrepanza tra ROS e antiossidanti) è una novità nel campo dell'infertilità e si basa su una misura galvanostatica degli elettroni: misurando il trasferimento di elettroni, si ottiene una misurazione completa degli ossidanti e degli antiossidanti presenti nel liquido seminale (9).

In una metanalisi del 2024 (10) si è dimostrata l’efficacia per la diagnosi di infertilità maschile attraverso la misurazione dell’ORP: gli uomini infertili mostravano livelli di ORP più elevati rispetto agli uomini fertili.

L’ORP è quindi un nuovo approccio diagnostico che valuta lo Stress Ossidativo seminale ed è menzionato nella vi edizione del manuale dell'OMS per l'analisi dello sperma, nella sezione relativa alle procedure di ricerca (11).

Christoforaki et al. hanno condotto la prima revisione sistematica e metanalisi che ha valutato l'associazione dell'ORP con l'infertilità maschile.

I livelli di ORP sono stati associati negativamente alla presenza di fertilità maschile, concentrazione spermatica, numero totale di spermatozoi, motilità totale e progressiva e percentuale di morfologia normale.

D'altra parte, i livelli di ORP erano associati positivamente alla percentuale di spermatozoi immobili.

Per contrastare gli effetti dello Stress Ossidativo, l’attuale letteratura raccomanda un’integrazione di antiossidanti (12).

I benefici di un’integrazione con antiossidanti comprendono (12).

• Miglioramento della qualità e della vitalità dello sperma
• Prevenzione della frammentazione del DNA
• Aumento del tasso di fecondazione degli ovociti
• Blocco della reazione acrosomiale prematura

Ma che cosa sono gli antiossidanti? (13)

Gli antiossidanti sono sostanze in grado di prevenire o ritardare l'ossidazione delle sostanze come le proteine, i lipidi, i carboidrati e il DNA nei sistemi biologici.

Gli antiossidanti possono essere descritti come un sistema che protegge le biomolecole e l'organismo contro gli effetti nocivi dei radicali liberi, riducono o riparano i danni causati dai ROS alla molecola bersaglio: questo sistema è chiamato difesa antiossidante.

Gli antiossidanti possono essere enzimatici o non enzimatici, primari o secondari.

Tipologie di antiossidanti (14)

Antiossidanti primari enzimatici.

Gli antiossidanti primari sono i più importanti enzimi antiossidanti prodotti dal nostro corpo, sono la difesa più potente del nostro organismo contro i radicali liberi.

Esistono solo 3 antiossidanti enzimatici primari:

• Catalasi (CAT)
• Glutatione Perossidasi (GPx)
• Superossido-dismutasi (SOD)

Antiossidanti secondari enzimatici e non enzimatici.

Gli antiossidanti secondari agiscono per convertire gli idroperossidi in prodotti non radicalici, non reattivi e termicamente stabili: per ottenere effetti sinergici di stabilizzazione, sono spesso utilizzati in combinazione con gli antiossidanti primari.

Esistono diversi antiossidanti secondari: glucosio-6-fosfato deidrogenasi, glutatione reduttasi, Coenzima Q10 e glutatione-transferasi sono gli antiossidanti secondari, ma anche ferro, rame, zinco, manganese e selenio sono elementi che aumentano le attività degli enzimi antiossidanti.

Figura 4. Elaborato da (15): Tipologie di antiossidanti

Come abbiamo visto, è sempre più evidente l’interesse per gli antiossidanti nell'infertilità maschile.

Gli spermatozoi hanno una struttura unica della membrana plasmatica che è purtroppo molto vulnerabile all'attacco dei ROS: la compromissione di questa membrana impatta sulla sua integrità, riducendo la motilità degli spermatozoi e, di conseguenza, la fertilità.

Inoltre, i ROS portano a un significativo danno al DNA.

Da tutto questo, si evince un sempre maggiore interesse per gli antiossidanti nell’uomo infertile con una ossidazione del liquido seminale.

Nella tabella sottostante [elaborata da (16)], l’elenco degli antiossidanti più comuni con il loro meccanismo d’azione e lo studio pubblicato di riferimento.

Da quanto però precedentemente detto, gli antiossidanti enzimatici primari possono essere essenziali nel contrastare lo Stress Ossidativo presente, come visto, nello sperma di uomini infertili.

Lo Stress Ossidativo è coinvolto in modo centrale nelle anomalie dello spermatozoo e rappresenta un nuovo meccanismo patogenetico dell'infertilità maschile.

Negli ultimi anni, i ricercatori si sono focalizzati nel ricercare fonti naturali di questi antiossidanti e in particolare della SOD (superossido-dismutasi) da utilizzare nell’ambito della fertilità, soprattutto nell’ART (Tecniche di Riproduzione Assistita).

Boeri et al. (17), hanno analizzato in modo retrospettivo una coorte di 148 uomini infertili e hanno dimostrato come il trattamento con la SOD migliori la frammentazione del DNA.

Corral et al. (18), hanno dimostrato in uno studio clinico pilota, un miglioramento della qualità del liquido seminale in 40 uomini con infertilità idiopatica che assumevano una SOD proveniente da un’alga.

Gonzalez et al. (19), hanno condotto uno studio randomizzato in doppio cieco verso placebo su 80 uomini infertili che presentavano astenospermia, oligozoospermia o oligoastenozoospermia trattati con SOD per 3 mesi.

La SOD è il primo enzima essenziale del percorso antiossidante, il che la rende il primo scudo contro Lo Stress Ossidativo seminale e sicuramente il suo impiego è un nuovo approccio da poter considerare per il trattamento dell’infertilità maschile.

La SOD non è comunque l’unico antiossidante utile per contrastare lo Stress Ossidativo seminale nell’uomo infertile, come si evince dalla Tabella 1.

Ad oggi, molti composti con proprietà antiossidanti sono stati studiati per il trattamento degli uomini infertili: comprendere il meccanismo d'azione antiossidante dei nutraceutici comunemente utilizzati è importante prima del loro uso nella pratica clinica (12).

Gli antiossidanti come abbiamo visto non sono tutti uguali e la scelta del tipo di antiossidante, congiuntamente alla modifica dello stile di vita, va fatta sempre con l’aiuto e il supporto di un professionista della salute.

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 Lavorare, mangiare, bere dormire, amare:
tutto deve essere misurato 
(Ippocrate di Cos)

L’infertilità è un problema di coppia e quella maschile rappresenta esattamente il 50% del problema.

Recenti evidenze suggeriscono che un elevato Stress Ossidativo (OS) possa impattare negativamente sul liquido seminale e quindi sulla corretta formazione degli spermatozoi.

L’alterazione di parametri seminali come motilità, concentrazione, vitalità e morfologia potrebbe dare come esito scarsi risultati nella Procreazione Medicalmente Assistita e quindi nella gravidanza.

Una concentrazione limitata di ROS (Reacting Oxygen Species) svolge però un ruolo fondamentale nei processi di formazione di spermatozoi maturi: al contrario, l’iperproduzione di ROS induce uno Stress Ossidativo che finisce per danneggiare la corretta produzione di spermatozoi, con conseguente infertilità.

In sintesi, un elevato Stress Ossidativo con una elevata formazione di ROS nel liquido seminale potrebbe influenzare negativamente la spermatogenesi causando infertilità nell’uomo: l’uso di antiossidanti (associato ad una corretta alimentazione) potrebbe a questo punto essere una corretta strategia terapeutica.