TARGET EPIGENETICI

IN COSMETICI ANTIAGING

Da un punto di vista etimologico, il termine epigenetica significa “oltre la genetica” e può essere meglio definito come l'insieme di processi biochimici in grado di influenzare l'espressione dei geni senza alterare la struttura del DNA. In sintesi, l’attivazione di meccanismi molecolari epigenetici causa simultaneamente la lettura (espressione) o lo spegnimento (non-espressione) di diverse centinaia di geni. Una caratteristica chiave delle modificazioni epigenetiche è che sono reversibili e vengono indotte da stimoli ambientali quali ad esempio la nutrizione, l'esercizio fisico e lo stress. Le modificazioni epigenetiche possono però anche essere trasmesse alle generazioni future. Questo indica che il fenotipo di un soggetto, cioè l'insieme delle sue caratteristiche morfologiche e funzionali, non viene determinato solo dalle caratteristiche genetiche ma anche da quelle epigenetiche. (1)

COSA È L’ EPIGENETICA

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L'invecchiamento cutaneo si manifesta come una disorganizzazione della matrice extracellulare e un rallentamento del rinnovamento cellulare: nello strato basale le cellule si riproducono più lentamente e l’epidermide si assottiglia; il numero dei melanociti inoltre diminuisce, causando maggiore propensione ai danni da esposizione solare. A livello del derma si riduce l'attività dei fibroblasti e diminuiscono collagene ed elastina, responsabili del tono e dell’elasticità cutanea; aumenta la degradazione della matrice ad opera delle metalloproteinasi e si riduce l’idratazione a seguito di una minore produzione di glicosaminoglicani. Nonostante non si conoscano ancora nei dettagli i meccanismi dell’invecchiamento, sappiamo che questo complesso fenomeno è controllato, almeno in parte, da percorsi genetici e da processi biochimici conservati nell'evoluzione. In questo contesto si distingue un invecchiamento intrinseco o cronologico che dipende da fattori genetici e un invecchiamento estrinseco o esogeno che non dipende dall'età e in cui le modificazioni epigenetiche giocano un ruolo cruciale (2).

L’ INVECCHIAMENTO CUTANEO

Sebbene lo studio dell'epigenetica sia relativamente nuovo, le applicazioni alla dermatologia sembrano promettenti. Alcuni geni oggetto di indagine potrebbero rappresentare nuovi target di strategie anti-age e di reverse aging, sia in medicina clinica che in cosmesi. L'industria cosmetica ha recentemente iniziato a studiare l’effetto sulla modulazione genica a livello della cute di alcuni ingredienti cosmetici. Si tratta spesso di estratti vegetali (fitocomplessi) o di singole molecole, di cui sono noti i profili tossicologici e le proprietà cosmetiche, e che vengono ora studiati mediante approccio epigenetico.

Allo stato attuale delle conoscenze tuttavia, vantare per un cosmetico un effetto epigenetico anti-age dovuto alla presenza in formula di ingredienti testati per attività epigenetica, potrebbe essere prematuro. Di fatto la conoscenza dei possibili target epigenetici e dei complessi meccanismi di regolazione cellulare in merito ai processi di invecchiamento, non è completa. L’effetto anti-age vantato dal cosmetico va inoltre sempre testato sulla formula complessiva, considerando non solo l’attività e la biodisponibilità cutanea del singolo ingrediente, ma l’efficacia complessiva misurata su ulteriori parametri notoriamente implicati nei fenomeni di senescenza (3). I meccanismi epigenetici finora maggiormente studiati sono 3: metilazione del DNA; modificazioni istoniche; microRNAs.

I MECCANISMI EPIGENETICI E I POSSIBILI TARGET IN COSMESI

La metilazione del DNA è il meccanismo maggiormente studiato ed è caratterizzato dall'aggiunta di un gruppo metile a livello di regioni del genoma ricche di coppie di citosine e guanine, componenti del DNA dette isole CpG e localizzate preferenzialmente in regioni regolatorie preposte al controllo della trascrizione genica, in particolare nella regione 5' di molti geni. A livello funzionale, l'effetto sull'espressione genica di una modificazione epigenetica dipende dalle caratteristiche strutturali della regione genica coinvolta. Se la metilazione avviene a livello del promotore di un gene, si avrà generalmente una riduzione dell'espressione di quel preciso gene, al contrario, se nella stessa regione si verifica una ridotta metilazione (ipometilazione) l'espressione di quel gene aumenterà (4)

È possibile osservare la sequenza di metilazione del DNA per geni con importanti effetti fenotipici associati all’invecchiamento. (5)

Un esempio di attivo usato in cosmesi come anti-age cutaneo è costituito da un estratto dalle foglie di Origanum majorana L. Questo è in grado di diminuire l’ipermetilazione delle sequenze geniche che nei fibroblasti codificano per le proteine della matrice extracellulare e di ridurre l’ipermetilazione del gene che codifica per l’enzima LOXL1 (Lysyl Oxidase-Like 1), responsabile dell’organizzazione delle fibre collagene nel derma. (6)

TARGET: METILAZIONE DEL DNA

Gli istoni sono proteine che avvolgono il DNA e formano una struttura chiamata nucleosoma che rappresenta l'unità base della cromatina. I cambiamenti conformazionali delle proteine istoniche, che avvengono attraverso modificazioni delle code N terminali, determinano “l'accessibilità” del macchinario trascrizionale alla regione genomica, comportando il silenziamento o l’attivazione dei geni. Le modificazioni istoniche conosciute sono numerose ed includono l'acetilazione, la metilazione, la fosforilazione, l'ubiquitinazione e la sumoilazione. La metilazione e l'acetilazione prevedono l'aggiunta di piccole molecole mentre l'ubiquitinazione e la sumoilazione l'aggiunta di grossi complessi (due terzi della proteina istonica stessa) che possono portare, con il loro ingombro, a cambiamenti ancora più importanti alla struttura della cromatina (4). Osservazioni su singoli geni bersaglio si possono effettuare su specifiche molecole promotrici per la modifica dell'istone. Ad esempio un importante enzima istone deacetilasi, la sirtuina 1, codificata da SIRT1, un gene la cui espressione è implicata nella protezione delle cellule cutanee dai danni ossidativi e indotti dai raggi UVB. (7,8)

Un attivatore di SIRT1 è il resveratrolo, molecola antiossidante le cui proprietà anti-age sono esercitate anche attraverso la stimolazione delle proteine della matrice extracellulare. (9)

Un altro attivatore di SIRT1 è l’acido shikimico, già utilizzato in cosmesi per le sue proprietà esfolianti e antimicrobiche. (10)

TARGET: MODIFICA DEGLI ISTONI

I microRNAs (miRNAs) sono un’ampia classe di piccoli RNA a doppia elica non codificanti che non vengono trascritti e non danno origine a proteine. Regolano negativamente l’espressione genica a livello post-trascrizionale inducendo la degradazione di specifici RNA messaggeri (mRNA) o impedendo la traduzione in proteina. Da un punto di vista funzionale è stato dimostrato che un singolo miRNA può regolare l'espressione di diversi geni. Tali osservazioni consentono pertanto di considerare i singoli miRNA come piccoli elementi di controllo di più complessi pathways regolatori che stanno alla base di molte funzioni in numerosi processi biologici. (11)

Un estratto dalle foglie di Lansium domesticum Corrêa si è dimostrato in grado di ridurre i danni da invecchiamento e raggi UV riducendo la produzione di tirosinasi, enzima indispensabile alla melanogenesi, la cui iperproduzione determina iperpigmentazione e macchie cutanee. L’estratto attiva espressione del microRNA miR-490-3p, il quale depotenzia la produzione di tirosinasi nei melanociti, con conseguente riduzione della melanina. (12)

Un altro esempio di attivo è costituito da un estratto di fiori di Calendula officinalis L., che limita l’espressione di miR-29(a) e miR-29(b), ripristinando l’espressione delle proteine di matrice e aumenta l’espressione di miR-22-5p con conseguente diminuzione dell’espressione di metalloproteinasi 1 (13).

TARGET: MicroRNAs

Gli studi epigenetici condotti fino ad oggi soffrono, ai fini dell’applicabilità in ambito cosmetico di diversi limiti: in molti casi sono disegnati per l'integrazione alimentare e forniscono dati di biodisponibilità orale e attività sistemica che esulano dal contesto del cosmetico; altri studi si focalizzano invece su target che sono specifici di patologia piuttosto che di condizioni di alterazione fisiologica, come quelle dell’invecchiamento; infine gli studi in vivo spesso utilizzano modelli animali che in Europa non sono ammessi per il settore cosmetico (14)

Un recente studio ha tentato di oltrepassare alcuni di questi limiti, valutando positivamente gli effetti sullo skin aging perioculare di una miscela di un estratto dal bulbo di Narcissus tazetta L. e dal frutto di Schisandra chinensis (Turcz.) Baill per applicazione topica, su equivalenti di pelle umana (EFT human skin equivalents). Le osservazioni fatte sull’espressione dei singoli miRNA notoriamente associati ad alterazioni della pelle, sono state integrate con dati sull'espressione di biomarcatori dello stress ossidativo, di fattori di crescita e di segnalazione coinvolti nelle risposte cellulari di differenziamento proliferazione, espressione genica, mitosi e apoptosi, nonché dal monitoraggio di parametri relativi alla funzione barriera della cute. (15)

Nel prossimo futuro, lo sforzo delle indagini dovrebbe essere quello di chiarire il complesso network di regolazione cellulare implicato nei processi di invecchiamento e danno funzionale della cute e possibilmente di stabilire un set di biomarcatori accessibili, predittivi e pertinenti per testare l’efficacia anti-invecchiamento. Per il futuro si auspica inoltre la possibilità di identificare il singolo componente responsabile degli effetti attribuiti e le eventuali sinergie con altri componenti o altri meccanismi d’azione.