IN SALUTE E IN MALATTIA: STORIA DI UN MATRIMONIO NON SEMPRE PERFETTO

TRA MICROBIOTA CUTANEO E UOMO

MICROBIOTA CUTANEO

La pelle umana è uno degli organi più grandi e versatili del corpo umano ed è densamente colonizzata da un microbiota vario e attivo. Questo microbiota cutaneo è di grande importanza per la salute e il benessere dell'uomo (1).  

Generazioni di ricercatori hanno classificato questi microrganismi come transitori rispetto a residenti, benefici rispetto a patogeni e collaboratori rispetto ad avversari (2).  

Quali sono le funzioni di questi microrganismi cutanei e in che modo le loro alterazioni influenzano l'integrità e la funzione della pelle? In un interessantissimo intervento tenutosi al meeting della Society for Investigative Dermatology nel 2019 (3), Elisabeth Grice spiega ruoli opposti del microbioma cutaneo nella funzione di barriera, attivatore di infiammazione e riparazione, descrivendone le attività, con particolare attenzione alle interazioni microrganismo/microrganismo e alle interazioni ospite/microrganismo. 

INTRODUZIONE

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Il microbiota cutaneo commensale può inibire la colonizzazione da parte di microrganismi più patogeni o opportunisti tra i quali il più importante è Staphylococcus aureus (4). Questa specie è responsabile della maggior parte delle infezioni della pelle e dei disturbi dermatologici, inclusa la dermatite atopica (AD). Staphylococcus epidermidis, uno stafilococco coagulasi negativo (CoNS), forma oltre il 90% di tutto il microbiota aerobico residente e svolge numerose attività antinfiammatorie mutualistiche: promuove la funzione di barriera e inibisce la colonizzazione di S. aureus e di altri potenziali patogeni grazie alla produzione di peptidi antibatterici (AMPs) - quali ad esempio le batteriocine - e grazie alle sue proprietà immunomodulatorie, cioè all’inibizione della produzione di citochine infiammatorie. Molte di queste azioni sono mediate dall'attivazione dei recettori dell’immunità innata sui cheratinociti e su altre cellule immunitarie locali. Studi epidemiologici hanno indicato che la colonizzazione da parte di S. aureus è associata alla relativa perdita di microrganismi mutualistici, in particolare di un sottoinsieme di S. epidermidis che inibisce la formazione di biofilm di S. aureus mediante la produzione di serin proteasi (5).

INTERAZIONI MICRORGANISMO / MICRORGANISMO  

Oltre a interagire tra loro, i microrganismi interagiscono con le cellule dell’ospite inclusi i cheratinociti e le cellule immunitarie. Le interazioni ospite/microrganismo sono state studiate utilizzando topi germ-free (ossia del tutto privi di microrganismi) da Naik e collaboratori in due importanti lavori pubblicati su Science e su Nature rispettivamente nel 2012 e nel 2015 (6, 7).  

Questi studiosi, confrontando l'RNA di topi privi di germi con quello di topi allevati convenzionalmente per determinare se i programmi trascrizionali fossero influenzati dalla colonizzazione microbica, hanno osservato che diversi geni coinvolti con la risposta immunitaria erano arricchiti. In particolare, è stata osservata una sovraregolazione di una varietà di recettori toll-like, di peptidi antimicrobici e di componenti del complemento nei topi allevati convenzionalmente rispetto ai topi germ-free. Questi risultati rivelano che il paesaggio immunitario della pelle è un ambiente altamente dinamico che può essere rapidamente e specificamente rimodellato dall'incontro con commensali definiti. Questi risultati hanno profonde implicazioni per la nostra comprensione dell'immunità e delle patologie tessuto-specifiche. 

INTERAZIONI OSPITE / MICRORGANISMO 

Quando si parla di disbiosi, ossia di alterazione della composizione del microbiota, sono molteplici le configurazioni o le alterazioni della comunità che potrebbero potenzialmente insorgere 

Si può avere disbiosi a causa dell’esaurimento di alcuni membri del microbiota cutaneo (come abbiamo visto nell’esempio precedente, i topi privi di germi sono difettosi nell'immunità protettiva, nella tolleranza e nella resistenza alla colonizzazione), per espansione dei membri residenti (esempio dell’acne nel capitolo successivo) oppure in seguito all'invasione da parte di non-membri della comunità (3). 

Negli individui sani c'è un equilibrio tra batteri essenziali e opportunisti, mentre in uno stato patologico si verifica la disbiosi (8).  

Comunemente, una relazione simbiotica è definita come una relazione in cui entrambi gli organismi si beneficiano a vicenda. Questa percezione non è corretta. Possono esistere relazioni simbiotiche in cui solo un organismo trae beneficio mentre l'altro è danneggiato (parassitismo, predazione, amensalismo e competizione), in cui un organismo trae beneficio e nessun danno si verifica all'altro (commensalismo) o in cui entrambi trovano beneficio (mutualismo e protocooperazione) (9). 

I microrganismi della pelle che sono molto raramente associati a malattie sono in genere indicati come commensali. Questo termine implica che il microrganismo viva in pacifica convivenza con l'ospite beneficiando della nicchia ecologica protetta. 

Molti agenti patogeni della pelle si trovano tipicamente sulla cute come commensali, ma la disbiosi microbica (o squilibrio microbico), variazioni genetiche dell'ospite e il suo stato immunitario possono guidare la transizione da commensale a patogeno. Nelle interazioni patogene, solo il microrganismo ne trae beneficio, mentre alla fine l'ospite viene danneggiato. 

MICRORGANISMI PATOGENI E LORO RELAZIONE CON IL MICROBIOMA DELLA PELLE  

La distinzione tra ciò che consideriamo una flora innocua o un agente patogeno risiede spesso nella capacità della pelle di resistere alle infezioni e non nelle proprietà intrinseche del microrganismo. Bisogna riconoscere che lo stesso microbo può assumere ruoli diversi in momenti diversi. 

Staphylococcus aureus, Propionibacterium acnes e Malassezia spp., ad esempio, sono commensali cutanei ma esibiscono anche un potenziale patogeno in determinate condizioni (10). 

È universalmente accettato che i batteri commensali possano convertirsi in patogeni in particolari condizioni. Come abbiamo visto precedentemente, S. epidermidis è considerato come un batterio benefico per la salute della pelle. Tuttavia, nonostante queste funzioni benefiche, S. epidermidis è ancora classificato come uno dei patogeni più importanti nelle infezioni nosocomiali associate a cateteri e altri impianti medici (11). D'altra parte, uno studio recente ha mostrato per la prima volta che un ceppo commensale di S. aureus isolato dalla zona perinasale umana ha rivelato la capacità di produrre acidi grassi a catena corta - noti per la loro attività battericida - e di suscitare risposte immunitarie sia innate che adattative contro l'infezione da Staphylococcus aureus meticillino-resistente (12).

MICROBIOTA CUTANEO: FONTE DI MALATTIA O DI DIFESA? DUE FACCE DELLA STESSA MEDAGLIA 

L'acne è una malattia infiammatoria cronica immuno-mediata dei follicoli pilosebacei che colpisce principalmente gli adolescenti. Sebbene diversi fattori siano coinvolti nella fisiopatologia dell'acne, questo processo non è completamente compreso. Sapere come altri fattori, quali la barriera cutanea e il microbioma, siano coinvolti nell'acne può aiutare a capire di più sulla malattia e a condurre un trattamento più adeguato. 

La ghiandola sebacea produce e secerne una ricca secrezione lipidica, che forma uno strato idrofobico che protegge e lubrifica i capelli e la pelle. Sebbene il sebo abbia funzioni antibatteriche, Propionibacterium acnes (recentemente rinominato Cutibacterium acnes) idrolizza i trigliceridi presenti nelle secrezioni e rilascia acidi grassi liberi che favoriscono l'adesione batterica facilitando la colonizzazione di queste ghiandole. Le variazioni microbiche sulla pelle possono contribuire a modificazioni e malattie in questo complesso ecosistema (13).  

Nonostante il batterio sia comunemente associato alla patogenesi dell'acne, i pazienti sani e inclini all'acne sono anch’essi colonizzati allo stesso modo. La prevalenza di P. acnes sulla pelle sana suggerisce una relazione di commensalismo o mutualismo piuttosto che di parassitismo. L'apporto di sebo ricco di sostanze nutritive in cambio della protezione contro altri microrganismi può essere un meccanismo mediante il quale P. acnes agisce mutualisticamente (9).  

Uno studio del 2013 ha confrontato il microbioma cutaneo di ceppi di P. acnes tra 49 pazienti affetti da acne e 52 individui sani campionando le unità pilosebacee sul naso. L'analisi metagenomica ha dimostrato che, sebbene le abbondanze relative di P. acnes fossero simili, le strutture della popolazione a livello di ceppo erano significativamente diverse nelle due coorti. In particolare, alcuni ceppi di P. acnes erano altamente associati all'acne e altri ceppi erano più abbondanti nella pelle sana (14). 

Questi risultati suggeriscono che la variazione di P. acnes a livello di ceppo può avere un ruolo nella complessità della malattia osservata nell'acne e forniscono informazioni sui potenziali determinanti genetici batterici nella patogenesi dell'acne, sottolineando l'importanza dell'analisi a livello di ceppo del microbioma umano per comprendere il ruolo dei commensali nella salute e nella malattia. 

PATOGENO O COMMENSALE? L’ESEMPIO DELL’ACNE 

La maggior parte delle volte, la nostra pelle e i microrganismi che risiedono su di essa vivono in sano equilibrio. Tuttavia, diversi fattori possono causare un mutamento dei nostri microrganismi cutanei da commensali a patogeni, con conseguente segni clinici di squilibrio tra la nostra pelle e il microbiota (11). 

Che ruolo hanno, quindi, i microrganismi nella nostra pelle e come contribuiscono al mantenimento dell'omeostasi cutanea? La disbiosi è la causa o la conseguenza di uno stato patologico? I ceppi patogeni possono essere sostituiti con quelli non patogeni e migliorare malattie o disturbi della pelle? 

Secondo diversi studiosi, per fornire le risposte a queste domande è necessaria una comprensione più profonda della struttura e del potenziale funzionale del microbiota cutaneo umano sano nello spazio e nel tempo (1, 2, 11). Solo così potremo rivelare i meccanismi alla base di questa complessa, sfuggente e talvolta contraddittoria unione tra l’uomo e il suo microbiota.   


CONCLUSIONI

Mi contraddico? 

Va bene, e allora mi contraddico 

(sono vasto, contengo moltitudini)

Walt Whitman (1819-1892)


CONCLUSIONI

PEER REVIEWED

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