“Io non sono anziano, sono vecchio!” è l’affermazione di chi è consapevole degli anni vissuti, ma non accetta che il loro numero sia la sentenza di un precario stato di salute. Nei paesi anglosassoni viene usato il termine ageism proprio per riferirsi alle discriminazioni subite dagli anziani a causa dell’età anagrafica oltre che alla loro stessa attitudine a sottovalutare le potenzialità di crescita, creative e produttive personali (1). Nondimeno nell’ultimo decennio la soglia concordata per differenziare l’anziano dall’adulto si è innalzata da 65 a 75 anni, proprio in considerazione delle attuali performance fisiche e mentali degli over sessantacinquenni (2). Tuttavia, con il trascorrere delle decadi l’accumulo di alterazioni a livello molecolare e cellulare può ripercuotersi sulla funzionalità di organi, sistemi e apparati, provocando un graduale declino psicofisico, un aumento dell’incidenza di patologie e mortalità (3).

L'atrofia del muscolo scheletrico correlata all'invecchiamento inizia tipicamente nella quarta decade di vita, con una perdita del 3–8% di massa muscolare ogni decennio. Questo declino accelera dopo i 60 anni ed entro gli 80 anni si registra una riduzione di circa il 30-50% della massa muscolare scheletrica. Un aspetto molto rilevante di questo fenomeno è che la forza muscolare diminuisce più rapidamente della massa (4). Si parla più precisamente di sarcopenia come di una sindrome geriatrica caratterizzata da perdita di massa muscolare e di forza (5) che si accompagna a declino funzionale e delle capacità fisiche. A causa dell’assenza di criteri univoci per la sua diagnosi (6), l’incidenza di sarcopenia può essere stimata tra il 10%-27% delle persone con più di 60 anni (7). Questa condizione è considerata un indicatore di “fragilità” (8) ed è stata associata a compromissione motoria, disabilità, perdita di autonomia, scarsa qualità di vita, aumento dei ricoveri e dei decessi.

I cambiamenti biochimici e strutturali del muscolo scheletrico associati a sarcopenia riguardano la perdita dell’omeostasi dei miociti, in particolare a livello proteico e degli organuli cellulari, come i mitocondri, cui consegue: declino delle dimensioni e del numero delle fibre muscolari, alterazioni strutturali in particolare delle fibre di tipo II, cruciali per le attività di forza e potenza, calo del numero di cellule satelliti, infiltrazione di tessuto adiposo (miosteatosi) e connettivale (fibrosi), aumento del quantitativo di fibre ibride e perdita dei motoneuroni. Parallelamente, il tessuto va incontro a infiammazione, stress ossidativo, perdita della capacità respiratoria mitocondriale e apoptosi, alterazione degli ormoni sessuali e tiroidei e dei fattori di crescita e microvascolari (6).

I mitocondri sono organuli rilevanti per la cellula muscolare, occupandone il 2-7% del volume, e la loro efficienza determina la salute e la performance ​​​​​​​del muscolo. Infatti, forniscono la molecola di scambio energetico, l’adenosintrifosfato (ATP), necessaria alla contrazione delle fibre muscolari, e partecipano al mantenimento dell’omeostasi tra sistemi pro e antiossidanti, alla regolazione dei livelli di calcio e ferro, al metabolismo lipidico e degli amminoacidi, alla termogenesi, alla senescenza cellulare e all’apoptosi dei mionuclei. La qualità dei mitocondri è regolata dai meccanismi di mitogenesi, ovvero la formazione di nuovi organuli, e mitofagia, la rimozione di quelli compromessi (9).

Durante l’invecchiamento si accumulano mutazioni a livello del DNA mitocondriale (10) e si riduce l’espressione proteica di un regolatore chiave della mitogenesi, ovvero il coattivatore 1 del proliferatore gamma del perossisoma (PGC-1α); inoltre, viene persa la complessa e fine regolazione tra bersaglio meccanicistico della rapamicina (mTOR), fisiologicamente induttore di anabolismo, ma la cui iperattivazione nell’invecchiamento si associa a perdita muscolare, e il suo antagonista sistema delle proteine chinasi AMP dipendenti (AMPK) (9). Tra i meccanismi imputati nella fisiopatologia della sarcopenia, al declino della mitogenesi e della efficienza mitocondriale, si somma la perdita dell’omeostasi tra produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) e funzionalità dei sistemi endogeni antiossidanti con conseguente danno al DNA mitocondriale e degradazione proteica. In questo circolo vizioso, la perdita della funzionalità mitocondriale contribuisce all’aumento dello stress ossidativo e allo sviluppo di senescenza immunitaria, quale ulteriore hallmark dell’invecchiamento (10), causando disfunzione del sistema immunitario e inflammaging sistemico e cronico che induce catabolismo muscolare e, quindi, sarcopenia (7).

Anche l’alterazione dei ritmi circadiani, che regolano le attività biologiche nel corso delle ventiquattro ore, in risposta all’alternanza luce-buio, può essere causa e conseguenza dell’invecchiamento. Nel sistema circadiano l’attività dei neuroni centrali (nell’ipotalamo) è integrata con quella degli “orologi” periferici, presenti anche nel tessuto muscolare: i mitocondri pineali, in risposta ai segnali provenienti dall’ipotalamo, e quelli nelle cellule muscolari producono melatonina, i cui metaboliti contrastano le specie reattive dell’ossigeno e dell’azoto (RONS) e supportano l’attività dei sistemi antiossidanti endogeni. Con l’avanzare dell’età il naturale decadimento dei livelli di melatonina e l’alterazione dei ritmi cronologici può accelerare il processo di ageing attraverso compromissione dell’immunità innata, infiammazione, danno tissutale e depauperamento muscolare (6).

SILVIA BARACCHINI

Food Supplements R&D Specialist, Unifarco S.p.A.

Silvia Baracchini
Laureata in Biotecnologie Mediche è Biologa Nutrizionista iscritta all’Albo. Si è perfezionata con il Master in Prodotti Nutraceutici dell’Università degli Studi di Pavia. Dal 2016 lavora presso Unifarco SpA dove attualmente si occupa dello sviluppo formulativo e della prototipazione di integratori alimentari nel laboratorio di Ricerca e Sviluppo.

Ad oggi non sono state approvate terapie farmacologiche specifiche per la sarcopenia, anche se la conoscenza dei meccanismi cellulari coinvolti nel suo sviluppo ha permesso di individuare nuovi potenziali target farmaceutici. I mitocondri sono stati studiati come obiettivi terapeutici preferenziali a livello preclinico, su modelli animali ed ex vivo, attraverso l’impiego di molecole di sintesi in grado di modularne l’attività, ad azione antiossidante o mimetica.

Tra le sostanze di origine naturale analizzate per la modulazione dell’omeostasi mitocondriale, il farnesolo è un alcol sesquiterpenico aciclico naturale e un elemento costitutivo per i precursori degli steroidi in piante, animali e funghi che si è dimostrato essere un potente induttore dell’espressione di PGC-1α e inibitore del suo repressore trascrizionale (4).

La restrizione calorica è un intervento noto per i suoi effetti favorevoli su mitogenesi e mitofagia da cui è derivato l’interesse verso composti con funzionalità “restrizione calorica-mimetiche”, come, ad esempio, i polifenoli vegetali. Infatti, sia la deplezione di ATP associata a restrizione calorica che alcuni polifenoli possono indurre l’attivazione di PGC-1α e la mitogenesi. Tra questi polifenoli quelli più studiati sono resveratrolo, quercetina, idrossitirosolo, curcumina, miricitrina, elagitannini, epigallocatechin-3-gallato (EGCG), isoflavoni (11).

Alimentazione e attività fisica svolgono un ruolo chiave per la salute muscolare, soprattutto durante l’invecchiamento, come può essere ben compreso avendo come modello di studio gli atleti master, ovvero coloro che continuano ad allenarsi e a competere in attività sportive oltre l’età cui tipicamente ci si ritira dallo sport. In particolare, i mitocondri rispondono in maniera adattativa agli stimoli forniti da dieta ed esercizio fisico. Infatti, l’attività fisica stimola la mitogenesi (ad esempio, l’attività contro resistenza induce un’isoforma di PGC-1α che determina ipertrofia delle miofibrille e stimolo glicolitico (4) e il turnover mitocondriale al fine di sostenere la respirazione. Il calo di AMPK, regolatore di PGC-1α, tipico dell’invecchiamento, può essere contenuto nei muscoli scheletrici mantenuti in esercizio. In parallelo, la qualità dei mitocondri è favorevolmente associata alle performance sportiva (12).

Per la gestione della sarcopenia l’attività fisica consigliata è quella contro resistenza (resistance), ideale in combinazione con esercizi per l’equilibrio e aerobici, per cui venga richiesto uno sforzo relativamente elevato, almeno due volte a settimane.

Poiché con l’avanzare dell’età, a parità di proteine assunte con la dieta, si riduce la sintesi proteica muscolare (fenomeno definito come resistenza anabolica, mediato dalla compromissione della via di mTOR) (7), l’aumento dell’introito di proteine animali, come quelle del siero del latte, per il più ampio spettro amminoacidico e la maggiore digeribilità rispetto alle proteine vegetali, consente di supportare l’ipertrofia del muscolo in attività; gli amminoacidi ramificati (BCAA) promuovono la sintesi e il rinnovo proteico e il metabolismo glucidico nel muscolo scheletrico, con effetti benefici su massa e forza muscolare nell’anziano; l’idrossi-metil-butirrato (HMB) preserva e incrementa la forza in anziani con atrofia muscolare; la vitamina D potrebbe aiutare a prevenire e gestire la sarcopenia; in generale, la Dieta Mediterranea ritarda la progressione verso la sarcopenia in anziani in comunità (4).

Una recente revisione sistematica (7) ha indagato gli effetti sui parametri massa, forza, performance muscolari, attività mitocondriale e stress ossidativo della supplementazione con BCAA, vitamina D e acidi grassi poliinsaturi omega-3 in soggetti over 65 anni sarcopenici e/o malnutriti. La supplementazione con BCAA o proteine del siero del latte (BCAA 4:1:1 o 2:1:1, almeno 3g di leucina e 20-40g di proteine al giorno) e vitamina D3 (a dosaggi tra 100 e 1000 UI, ovvero intorno ai valori LARN per la popolazione over 60 anni che sono pari a 600-800UI) ha determinato un significativo miglioramento della fitness muscolare nei pazienti così trattati, indipendentemente dallo svolgimento di attività fisica. Rispetto alla normale alimentazione la supplementazione con BCAA (e altri amminoacidi essenziali) per almeno due mesi ha determinato effetti significativi sulla bioenergetica mitocondriale (aumento della produzione di ATP e flusso elettronico), miglioramento dell’attività redox (riduzione dei TBARs); inoltre è stato rilevato un miglioramento delle capacità cognitive probabilmente mediato dall’aumento della produzione di ATP mitocondriale.

I mitocondri sono organuli chiave per la salute muscolare, la cui perdita di omeostasi è un segnale di invecchiamento. La possibilità di modularne l’attività con terapie mirate, sostanze di origine naturale, sport e alimentazione rendono questi organuli oggetto di studio e ricerca al fine di sviluppare approcci preventivi e terapeutici della sarcopenia.

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