La fatica rappresenta una delle manifestazioni soggettive più comuni nella pratica clinica. Nella maggior parte dei casi ha carattere transitorio ed è riconducibile a cause identificabili, quali stress fisico o psichico e superlavoro. Quando tuttavia persiste nel tempo, non è alleviata dal riposo e compromette le normali attività quotidiane, assume una connotazione patologica definita fatigue: profonda mancanza di energia accompagnata da debolezza, difficoltà di concentrazione e ridotta capacità funzionale.

La diagnosi differenziale impone l’esclusione di numerose condizioni sottostanti: patologie infettive, neurologiche e psichiatriche (in particolare la depressione), neoplasie, disturbi endocrini (ipotiroidismo, insufficienza surrenalica, squilibri elettrolitici) e l’uso di farmaci quali sedativi, ipnotici, analgesici e betabloccanti. Situazioni fisiologiche come la gravidanza e la menopausa possono analogamente determinare stati di affaticamento prolungato.

In ambito oncologico la fatigue assume particolare rilevanza e viene denominata cancer-related fatigue (CRF). Essa rappresenta una delle complicanze più impattanti della malattia neoplastica e delle relative terapie, con pesante compromissione della qualità della vita. Studi descrittivi riportano una prevalenza di fatigue fino al 100% dei pazienti in corso di trattamento antineoplastico (1). È inoltre documentato che il 24% dei pazienti soffre di fatigue severa già prima dell’inizio della terapia (2) e che la condizione può persistere per molti anni dopo la diagnosi (3).

I meccanismi patogenetici della CRF sono multifattoriali: disregolazione neuroendocrina con ridotti livelli di cortisolo mattutino, infiammazione cronica mediata da citochine proinfiammatorie (TNF-α, IL-1β, IL-6) e alterazioni del metabolismo energetico (4). La CRF è classificabile secondo i criteri ICD-10 proposti dal Chronic Fatigue Syndrome Research Group, che prevedono fatica persistente per almeno due settimane associata a sintomi quali difficoltà di concentrazione, sonno non ristoratore e disagio post-sforzo. Ad oggi non esiste alcun farmaco specifico approvato, rendendo la ricerca di agenti di supporto prioritaria.

Il termine “Panax” deriva dal greco pan (tutto) e akos (cura). L’EMA ne avvalora l’uso come medicinale tradizionale per stanchezza e debolezza; l’EFSA riconosce il claim “Tonico-Adattogeno”. Tra le specie del genere Panax, due hanno rilevanza clinica: il Panax ginseng (varietà asiatica) e il Panax quinquefolius (varietà americana), originario del Canada e degli Stati Uniti orientali.

Le due specie si differenziano nel profilo fitochimico dei componenti attivi, i ginsenosidi, saponine triterpeniche suddivise in protopanaxadioli (PPD: Rb1, Rb2, Rc, Rd, Rg3, Rh2) e protopanaxatrioli (PPT: Re, Rg1, Rg2, Rh1). Il P. quinquefolius presenta una predominanza di ginsenosidi PPD con un rapporto Rb1/Rg1 > 1, ritenuto fondamentale per l’attività anti-fatigue (5) .

Dal punto di vista farmacocinetico, i ginsenosidi mostrano bassa biodisponibilità nella forma nativa e agiscono prevalentemente come pro-farmaci, trasformati in metaboliti attivi dal microbiota intestinale (6). Il Panax quinquefolius può modulare l’uptake di diversi neurotrasmettitori (GABA, dopamina, serotonina), possiede proprietà immunostimolanti e, a differenza di molti altri fitoterapici, non inibisce il citocromo P450, riducendo il rischio di interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti.

Le evidenze disponibili sul Panax quinquefolius riguardano tre aree principali: fatigue correlata al cancro, controllo glicemico e funzioni cognitive. La tabella seguente ne riassume i principali studi, incluse due recenti sintesi della letteratura.

Fatigue correlata al cancro. Lo studio N07C2, condotto dalla Prof.ssa Debra L. Barton (Mayo Clinic) su 364 pazienti oncologici randomizzati in 40 centri CCOP, rappresenta il trial più rigoroso sull’efficacia del Ginseng americano nella CRF. I pazienti ricevevano Panax quinquefolius 2000 mg/die o placebo per 8 settimane. L’outcome primario è stato la variazione del Brief Fatigue Inventory (BFI).

I risultati hanno mostrato una riduzione media di 20 punti nel gruppo Ginseng contro 10 nel placebo (P=0.002), con effetto più marcato nei pazienti in terapia oncologica attiva. Il miglioramento ha riguardato specificamente la componente fisica della fatigue, senza tossicità rilevante.

La revisione sistematica di Arring et al. (7) ha analizzato gli studi disponibili sull’uso del ginseng per la fatigue, concludendo che esiste un’evidenza moderata a supporto della sua efficacia, pur evidenziando eterogeneità metodologica tra gli studi inclusi. La meta-analisi di Zhu et al. (8) ha confermato una riduzione statisticamente significativa dei punteggi di fatigue rispetto al placebo (effect size moderato), sottolineando la necessità di trial futuri con maggiore standardizzazione degli estratti e delle dosi.

Controllo glicemico. Vuksan et al. hanno dimostrato che la somministrazione di P. quinquefolius (1–3 g) prima di un pasto ricco di carboidrati riduce significativamente la glicemia post-prandiale sia in soggetti sani che in pazienti con diabete mellito tipo 2. L’efficacia è attribuita al profilo PPD unico della varietà americana e riveste rilievo clinico anche nel paziente oncologico soggetto a disregolazioni metaboliche iatrogene.

Funzioni cognitive. Scholey et al. hanno documentato, con somministrazione acuta di estratto standardizzato in volontari sani, un miglioramento significativo della memoria di lavoro e della velocità attentiva già nelle ore successive all’assunzione. L’effetto è descritto come “calmante ma focalizzante”, in contrasto con l’azione più eccitatoria del Panax ginseng.

Un aspetto di particolare interesse emerso dallo studio N07C2 riguarda il ruolo dell’adiponectina (APN) come potenziale biomarker e mediatore degli effetti del Panax quinquefolius. L’APN è una adipochina secreta dagli adipociti con effetti anti-infiammatori, insulino-sensibilizzanti e cardioprotettivi (9), che agisce attraverso i recettori AdipoR1 (muscolo scheletrico, attivazione AMPK e ottimizzazione del metabolismo energetico cellulare) e AdipoR2 (fegato, ossidazione acidi grassi mediata da PPARα).

In una sotto-analisi dello studio N07C2, su pazienti non in trattamento antineoplastico attivo, sono stati valutati citochine seriche, cortisolo salivare e adiponectina. I risultati hanno indicato che: (i) maggiore fatigue basale correlava a minori livelli di cortisolo mattutino e a concentrazioni più elevate di citochine proinfiammatorie; (ii) concentrazioni più alte di APN correlavano con minore fatigue e con il suo miglioramento nel tempo; (iii) nel gruppo trattato con P. quinquefolius i livelli di APN aumentavano, mentre nel gruppo placebo si osservava una diminuzione. Sebbene preliminari, questi dati suggeriscono che l’APN possa fungere sia da biomarker predittivo dei livelli di fatigue sia da mediatore molecolare degli effetti benefici del Ginseng americano, aprendo prospettive per la stratificazione dei pazienti più responsivi al trattamento.

La CRF è una complicanza debilitante che persiste spesso oltre la conclusione dei trattamenti. Il Panax quinquefolius rappresenta uno dei pochi adattogeni supportati da studi clinici randomizzati nella cancer-related fatigue. Il trial N07C2 conferma l’efficacia sulla fatigue fisica con ottimo profilo di sicurezza, con attività più marcata durante la terapia oncologica attiva. Il ruolo dell’adiponectina come mediatore apre prospettive promettenti, sebbene siano necessari ulteriori studi per validare i risultati in popolazioni eterogenee, consolidare la posologia ottimale e monitorare eventuali interferenze farmacodinamiche.

ALESSANDRO SALA

Founder, SCM Health | Italia

EDIZIONE SPONSORIZZATA DA

NUTRIZIONE E ONCOLOGIA

EDIZIONE SPONSORIZZATA DA

La fatigue, la sindrome da fatica cronica (CFS) e la cancer-related fatigue (CRF) rappresentano condizioni invalidanti che compromettono significativamente la qualità della vita dei pazienti. Il Panax quinquefolius (Ginseng americano) è riconosciuto per le sue proprietà toniche e adattogene, supportate da studi clinici controllati.

Il trial di fase III N07C2 ha dimostrato una riduzione significativa della fatigue fisica nei pazienti oncologici con un profilo di sicurezza favorevole. Una revisione sistematica (2018) e una meta-analisi (2022) confermano con evidenza moderata tali effetti. Ulteriori indagini sul ruolo dell’adiponectina come biomarker aprono nuove prospettive terapeutiche. La presente review sintetizza le evidenze farmacologiche e cliniche disponibili.