COMPENDIUM

Il mercato dei nutraceutici è in forte e continua espansione. L’Italia è il mercato più grande d’Europa con oltre 20.000 addetti e un fatturato intorno a 3,5 miliardi di €. Le aziende di settore, anche di impostazione farmaceutica, sono alla continua ricerca di soluzioni tecnologiche innovative e solidità scientifica dei prodotti di nuova introduzione. Tuttavia, non esistono normative sulla formulazione per i nutraceutici; pertanto, il prodotto formulato potrebbe essere privo di efficacia a causa di una biodisponibilità scarsa o nulla. Nuove formulazioni di prodotti nutraceutici con biodisponibilità verificata possono migliorare lo stato di salute, ad esempio riducendo il rischio cardiovascolare in prevenzione primaria e/o la comparsa di effetti avversi in corso di terapia farmacologica con statine. Queste formulazioni avanzate potrebbero dunque mitigare l’evoluzione clinica di condizioni pre-patologiche, ridurre il ricorso precoce alla terapia farmacologica e limitare, ove possibile, la spesa a carico del Servizio Sanitario Nazionale.

Sono attualmente disponibili integratori ed alimenti funzionali in grado di ridurre efficacemente la colesterolemia LDL, da soli o in combinazione tra loro, del 5-25% (1,2). Sono anche possibili delle combinazioni di farmaci ad azione ipocolesterolemizzante con nutraceutici che presentino un meccanismo d’azione complementare. La mancanza di normative specifiche sulla qualità dei prodotti nutraceutici solleva talvolta dei dubbi sulla loro sicurezza ed efficacia. Ad esempio, in un lavoro recente (3) è stato analizzato il contenuto di sostanze attive in un campione rappresentativo di nutraceutici contenenti riso rosso fermentato (10 preparazioni) e berberina (8 preparazioni) tra quelli disponibili sul mercato italiano. Sono emerse una scarsa standardizzazione dei costituenti bioattivi e una significativa discrepanza tra le quantità di bioattivi riportate dai produttori e quelle accertate dall'analisi di laboratori indipendenti.

ANDREA CIGNARELLA

Università di Padova | Italia

Laureato in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche all’Università di Milano e Dottore di ricerca in Farmacologia, il Prof. Andrea Cignarella è farmacologo e docente di Farmacologia in diversi corsi di laurea e di specializzazione della Scuola di Medicina all’Università di Padova. Si occupa di approcci farmacologici alla riduzione del rischio cardiometabolico, anche in un’ottica di genere. Ha trascorso periodi di ricerca in Germania e negli Stati Uniti.

Le statine hanno determinato riduzioni senza precedenti del rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica in contesti di prevenzione primaria e secondaria. Nonostante questi successi, il rischio residuo rimane una sfida di grande significato con benefici potenziali rilevanti in termini di sopravvivenza e morbilità. I trigliceridi (TG) sono emersi non solo come potenti predittori del rischio residuo di malattia cardiovascolare, ma anche come bersaglio dell’intervento farmacologico. Una classe di composti ipolipemizzanti, gli acidi grassi omega-3 / olio di pesce, è emersa dall'oscurità ed è ora una nuova potente risorsa nella battaglia del rischio residuo. Questi prodotti sono disponibili sia come integratori alimentari sia come farmaci di prescrizione. 

Nello studio GISSI, oltre 11000 pazienti sopravvissuti a infarto miocardico sono stati assegnati in modo casuale ad assumere integratori di acidi grassi omega-3 nella forma farmaceutica di 1 capsula di gelatina contenente 850-882 mg di acido eicosapentaenoico (EPA) e acido docosaesaenoico (DHA) come esteri etilici in un rapporto medio di EPA/DHA 1:2, vitamina E, entrambi o nessuno dei due per 3,5 anni. L'integrazione con acidi grassi omega-3 ha ridotto il rischio di morte cardiaca del 30% e di morte cardiaca improvvisa del 45% (4). Il beneficio della terapia con acidi grassi omega-3 sulla mortalità totale era significativo già dopo 90 giorni e quello sulla morte improvvisa dopo 120 giorni (5). 

Pubblicato al tramonto dello scorso millennio, lo studio GISSI è stato seguito da numerose sperimentazioni in vari gruppi di pazienti con risultati contrastanti. L'apparente eterogeneità dell'effetto terapeutico dei preparati di acidi grassi omega-3, che vale anche per gli svariati prodotti a base di olio di pesce e le formulazioni di EPA/DHA ampiamente impiegati come integratori alimentari, può essere riconducibile a due fattori principali. Primo, molti studi sugli acidi grassi omega-3 hanno utilizzato una dose probabilmente insufficiente per abbassare efficacemente i TG e quindi gli eventi clinici. Secondo, la qualità dei prodotti a base di acidi grassi omega-3 disponibili sul mercato è altamente variabile.

Esistono differenze fondamentali tra EPA e DHA nella durata dell'attività antiossidante e nei loro effetti sulla struttura e la funzione delle membrane lipidiche all'interno delle cellule periferiche. I risultati più recenti dello studio STRENGTH appena pubblicati (Ref 6) non hanno confermato un’associazione tra l'uso di EPA e DHA ad alte dosi e la riduzione dei principali eventi cardiovascolari, motivo per cui i ricercatori hanno deciso di terminare lo studio prima del previsto. I pazienti sono stati trattati con una formulazione di acidi grassi omega-3 (EPA e DHA) non esterificati che non richiedono idrolisi ad opera della lipasi pancreatica durante l'assorbimento intestinale. Questa formulazione eliminerebbe la necessità di assunzione con i pasti e potrebbe migliorare la biodisponibilità rispetto alle formulazioni standard di esteri etilici degli acidi grassi omega-3. Tuttavia, gli autori di questo studio non hanno riscontrato né un beneficio dell'EPA né un danno del DHA nei pazienti trattati con la formulazione dello studio.  

Al contrario, il recente studio REDUCE-IT, che ha coinvolto oltre 8000 pazienti affetti da malattia cardiovascolare o ad elevato rischio di contrarla, ha documentato l’efficacia di icosapent etile, estere etilico di EPA, nella riduzione degli eventi cardiovascolari. Tra tali eventi rientravano decesso per eventi cardiovascolari, infarto miocardico, ictus, rivascolarizzazione coronarica e ospedalizzazione per angina instabile. Tutti i pazienti nello studio avevano livelli di TG elevati ed erano in trattamento con statine. Gli eventi cardiovascolari si sono verificati nel 17% (705 su 4089) dei pazienti trattati con icosapent etile rispetto al 22% (901 su 4090) dei pazienti che avevano assunto placebo, con una riduzione del rischio relativo del 25% (7). 

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Il 26 marzo 2021 è stata rilasciata l'autorizzazione all'immissione in commercio di icosapent etile valida in tutta l'Unione Europea. La specialità medicinale si chiama Vazkepa e può essere ottenuta soltanto su prescrizione medica. È disponibile sotto forma di capsule, ciascuna delle quali contiene 998 mg di icosapent etile. La dose consigliata è di due capsule due volte al giorno, da assumere durante o dopo i pasti.

I risultati dello studio REDUCE-IT hanno mostrato riduzioni impressionanti delle complicanze cardiovascolari che non potevano essere spiegate dalle modeste riduzioni dei TG osservate nei pazienti partecipanti. I dosaggi elevati e le formulazioni specifiche probabilmente svolgono un ruolo fondamentale nei benefici osservati. Tuttavia, possibili problemi di sicurezza come l'aumento del rischio di fibrillazione atriale (rischio assoluto 1,4%) e complicanze emorragiche sottolineano che gli acidi grassi omega-3 debbano essere introdotti con cautela nella pratica clinica. Dunque, l'uso degli acidi grassi omega 3 ad alte dosi nelle formulazioni dei recenti studi di prevenzione secondaria è appropriato in pazienti ipertrigliceridemici trattati con statine classificati a rischio cardiovascolare alto o molto alto. È fondamentale ricordare che gli effetti di icosapent etile non sono generalizzabili a tutte le preparazioni a base di olio di pesce per le differenze formulative e di dosaggio.

Uno studio randomizzato in pazienti cardiopatici ha dimostrato che statine e fibrati esercitano un impatto significativo sul metabolismo degli acidi grassi essenziali, con conseguente aumento del rapporto tra acidi grassi omega-6 e omega-3 nel sangue (Ref 8). Questo è coerente con precedenti osservazioni di elevati livelli di acido arachidonico nei lipidi plasmatici di soggetti in trattamento con statine (9). Questi cambiamenti possono essere associati a una maggiore produzione di mediatori protrombotici e proinfiammatori. Pertanto, interventi nutraceutici e farmacologici a base di acidi grassi omega-3 possano migliorare l'efficacia e la sicurezza dei farmaci per le dislipidemie.

L'uso degli acidi grassi omega-3 è indicato per il trattamento delle dislipidemie a dosaggi elevati che probabilmente non sono raggiungibili con la sola dieta. Per ogni prodotto è necessario caratterizzare la qualità, dimostrare l’efficacia e verificare la sicurezza. È indispensabile applicare costantemente i criteri, le metodologie, il rigore scientifico e documentativo e l’avanzamento tecnologico propri del mondo farmaceutico al fine di sviluppare e introdurre sul mercato prodotti nutraceutici di elevata qualità ed efficacia.

*Articolo pubblicato su NUTRA HORIZONS ITALIA 6 2021