Il microbiota intestinale è una struttura complessa composta da cellule appartenenti a diversi Regni che, nel loro insieme, si comportano come un vero e proprio organo. In tale prospettiva, esso costituisce un’entità dinamica, un’impronta distintiva dell’individuo. (1, 2)

Le disbiosi, intese come alterazioni dell’ecosistema microbico locale, sono da tempo correlate all’insorgenza di disturbi di vario tipo, in particolare di alterazioni psichiatriche associate a diversi livelli di gravità. Numerose patologie sono state messe in relazione con le modifiche del mix di specie batteriche che compongono il microbiota: dalle malattie associate al neurosviluppo (come i disturbi dello spettro autistico), alle patologie neurodegenerative (Parkinson, Alzheimer) fino alle alterazioni del comportamento e del tono dell’umore (depressione maggiore, disturbo bipolare). (3, 4, 5)

Un caso specifico è quello che riguarda la popolazione anziana, nella quale la condizione di polifarmacoterapia spesso presente, unitamente alla riduzione della peristalsi intestinale e alla malnutrizione, può provoca stati di disbiosi più o meno direttamente correlabili all’insorgenza di forme di demenza. (6, 7)

Tali considerazioni sono alla base di una nutrita serie di studi finalizzati alla valutazione dell’efficacia di interventi terapeutici mirati al ripristino dell’eubiosi finalizzato al miglioramento della sintomatologia psichiatrica. Tale filone della ricerca viene denominato “psicobiotica”. (3, 8, 9, 10, 11)

Le ricerche condotte in questo settore, che hanno avuto inizio negli anni ’50 del secolo scorso, sembrano mostrare come i sintomi psichiatrici si sviluppino a partire da un meccanismo di tipo infiammatorio, attraverso un evento specifico, quello dell’aumento di permeabilità della parete intestinale. È, infatti, il cosiddetto leaky gut ad agire da trigger, permettendo il trasferimento di popolazioni microbiche e mediatori dell’infiammazione nel sangue e, di conseguenza, in tutti i tessuti periferici.

In questo quadro già compromesso, i lipopolisaccaridi presenti sulla membrana esterna dei batteri Gram-negativi agiscono da fattori di promozione dell’infiammazione sistemica attivando il rilascio di Interleuchina-6 (IL-6), Interleuchina-1 (IL-1) e Tumor Necrosis Factor-α (TNF-α). (12)

Tale catena di eventi sembra essere dimostrata dal riscontro di livelli aumentati di IL-6, IL-1 e TNF-α nei pazienti affetti da schizofrenia, disturbo bipolare e altre psicosi. A ulteriore conferma, la rilevazione di una maggiore incidenza di patologie gastroenteriche associate a disbiosi (come la sindrome del colon irritabile) nelle persone diagnosticate con psicosi. (13, 14)

La correlazione fra aumento della permeabilità della parete intestinale e insorgenza di alterazioni psichiatriche è legittimata anche da altre ricerche condotte in gruppi di soggetti affetti da psicosi: alcuni studi hanno dimostrato come i pazienti che manifestano anche sintomi gastroenterici hanno livelli di anticorpi in circolo contro la Candida albicans più elevati della norma, a testimonianza di una più spiccata permeabilità intestinale. In questo gruppo ristretto, le donne con schizofrenia e disturbo bipolare esprimono una maggiore compromissione delle funzioni mnesiche, un dato che testimonia un’interazione diretta della condizione intestinale con il funzionamento del cervello. (15)

Alterazioni specifiche nella composizione del microbiota sono state dimostrate in numerosi disturbi psichici, ma non è chiaro quanto questi reperti siano influenzati da altri fattori, quali etnia, età, genere, comorbidità, terapie farmacologiche in atto. (16)

I dati raccolti sulle interazioni fra microbiota e funzioni neurologiche sono all’origine degli interventi di modificazione della sua composizione finalizzata al trattamento della patologia psichiatrica.

MONICA TORRIANI

Consulente scientifica | Italia

Monica Torriani si è laureata in Farmacia presso l’Università degli Studi di Milano. Ha fondato WELLNESS4GOOD, un blog di approfondimento sul ruolo sociale dei farmaci. Si occupa di healthcare per la carta stampata e il web e svolge attività di consulenza scientifica.

La svolta nella psicobiotica è stata segnata da una pubblicazione apparsa su Science nel 2020: la ricerca oggetto dell’articolo dimostra come il microbiota, attraverso l’azione di alcuni generi batterici, sia in grado nel modello murino di influenzare lo sviluppo neuronale dei piccoli durante la gestazione e, di conseguenza, condizionare lo stato di salute dell’animale. (17)

Il microbiota interferirebbe con la trascrizione di alcune vie enzimatiche, prevalentemente afferenti ai sistemi di regolazione dei ritmi circadiani. Tale ipotesi è stata dimostrata nell’epilessia: nei pazienti affetti da questa patologia neurologica, si osserva che il microbiota influenza a livello dell’intestino tenue la trascrizione dell’enzima istone deacetilasi 3 (Histone DeACetylase 3, HDAC3), coinvolto nella genesi delle convulsioni. (17, 18)

L’interferenza è descritta anche nei disturbi dello spettro autistico, patologie del neurosviluppo associate nella quasi totalità dei casi a disbiosi intestinale con aumento dei Proteobacteria e riduzione di specie eubiotiche come Bifidobacteria e Lactobacilli, a testimonianza del carattere spiccatamente infiammatorio dei meccanismi conseguenti a tali alterazioni. (19)

Anomalie immunologiche specifiche assumono un ruolo determinante nella patogenesi di alcune psicosi e sono associate alla comparsa di episodi di riacutizzazione. (20)

Oggetto di numerosi studi è la serie di eventi correlata all’invecchiamento. La perdita di neuroni e la riduzione nel rilascio di fattori neurotrofici caratteristiche di questa fase della vita, insieme alla riduzione della plasticità sinaptica e della capacità di detossificazione dai radicali liberi, conducono all’attivazione della microglia e all’insorgenza di uno stato di neuroinfiammazione che contribuisce significativamente al declino cognitivo. La disregolazione dell’asse microbiota-intestino-cervello potrebbe dunque giocare un ruolo di prim’ordine nella comparsa e nella progressione dell’Alzheimer, attraverso la riduzione di batteri quali i Lactobacilli e i Bifidobacteria e l’aumento di Escherichia e Shigella. Un quadro, questo, associato al rilascio di citochine proinfiammatorie e alla riduzione della sintesi di neurotrasmettitori quali l’acetilcolina. Alla luce di quanto emerso, opportune modifiche della composizione del microbiota potrebbero rappresentare un target per il trattamento supplementativo di supporto nella malattia. (6, 21, 22, 23, 24)

Prebiotici, probiotici e simbiotici sono prodotti ricompresi nella vasta categoria dei gut biotics, definiti come nutraceutici in grado di influenzare l’equilibrio della popolazione microbica enterica a fini terapeutici. (6, 25, 26, 27, 28, 29)

I probiotici utilizzati in terapia sono disponibili come derivati dalla fermentazione del latte o di altri prodotti e come microorganismi ingegnerizzati. (30, 31)

I prebiotici sono composti derivati da diverse tipologie di frutta e ortaggi, prevalentemente oligosaccaridi, che possono entrare direttamente a far parte della dieta o essere contenuti in integratori alimentari. Miscele nelle quali probiotici e prebiotici sono presenti in opportune proporzioni costituiscono i simbiotici.

Evidenze sperimentali portano a ritenere che i gut biotics possiedano un potenziale interessante per quanto riguarda il trattamento e la prevenzione dei disturbi mentali in sinergia con la terapia farmacologica. (6, 25, 32, 33)

Diversi studi mostrano come la somministrazione di questi microorganismi, soprattutto Lactobacilli (Lactobacillus acidophilus, L. casei, L. fermentum) e Bifidobacteria (Bifidobacterium fermentum), sia in grado di modulare l’infiammazione, sia nel modello animale che nell’uomo, e sia associata ad un minor tasso di riospedalizzazione in pazienti già ricoverati per manifestazioni psicotiche. (6, 20, 34)

In particolare, la co-somministrazione di probiotici e selenio ha mostrato di migliorare significativamente il quadro cognitivo nei pazienti con Alzheimer. (6, 21, 22, 23, 35)

Miscele diverse di microorganismi appartenenti alle medesime famiglie di Bifidobacteria (Bifidobacteriumlongom, B. bifidum, B. lactis) e Lactobacilli (Lactobacillus acidophilus) sono coinvolte nel miglioramento del quadro clinico correlato al disturbo ansioso, anche abbinati alla terapia farmacologica con sertralina. (36)

L’impiego di un solo ceppo, il Lacticaseibacillus paracaseiShirota, è associato alla riduzione della sintomatologia del disturbo depressivo maggiore, in particolare per quanto riguarda gli aspetti di stress e prostrazione fisica. (6, 37, 38)

I gut biotics possono determinare la produzione di metaboliti che agiscono a distanza rispetto all’intestino, come nel caso dell’interazione con i recettori cerebrali. Diversi studi confermano come i probiotici, ad esempio, siano in grado di sintetizzare composti neuroattivi capaci di influenzare sia l’equilibrio gastroenterico che la salute mentale dell’ospite. La teoria più accreditata si basa sul fatto che tali microorganismi producono sostanze che si legano ai recettori delle cellule immunitarie e ai neuroni e in tal modo influenzano le funzioni su entrambi i fronti. (6)

Un aspetto di notevole rilevanza nell’impiego dei gut biotics in terapia è rappresentato dalla sinergia che questi microorganismi stabiliscono con i farmaci tradizionalmente utilizzati per il trattamento della patologia psichiatrica. L’azione combinata dei due elementi modula gli aspetti di farmacocinetica e farmacodinamica caratteristici di queste molecole, potenziandone l’efficacia e riducendone l’incidenza di reazioni avverse. In particolare, è stato dimostrato che la somministrazione di prebiotici consente di limitare l’accumulo di peso associato al trattamento con olanzapina nel topo. (39, 40, 41, 42)

Queste tematiche sono oggetto di studio di una disciplina di recente sviluppo, la farmacomicrobiomica.

Le evidenze emerse dalle ricerche legittimano la necessità di una comprensione più ampia delle disbiosi e del perfezionamento di un approccio multidisciplinare per i disturbi psichiatrici ad esse correlati, che tenga conto della terapia farmacologica, ma anche del supporto nutraceutico e della correzione degli stili di vita, al fine di migliorarne la gestione. La direzione attuale è quella dello sviluppo di una lifestyle psychiatry, nella quale gli stili di vita assumono un ruolo centrale nella prevenzione e nella cura della malattia mentale. (6, 43)

A questo proposito, la comunità scientifica ha dimostrato che alcol e fumo sono cause di disbiosi intestinale, sebbene attraverso un meccanismo non ancora completamente chiarito. La nicotina e altri composti generati dalla combustione del tabacco agirebbero come fattori di alterazione del microbioma (aumentando Firmicutes e Proteobacteria e riducendo i Bacteroides), di aumento della permeabilità e di riduzione della risposta immunitaria della mucosa. (6, 44)

Lo stress è riconosciuto come elemento di promozione della patologia mentale via disbiosi. Le condizioni di tensione psicologica prolungata altererebbero, infatti, la composizione del microbiota, generando una condizione di squilibrio che viene osservata migliorare dopo somministrazione di probiotici (Lactobacillus plantarum, in particolare). (6)

Ulteriori fattori di perturbazione sono rappresentati da deprivazione di sonno, sedentarietà e diete non equilibrate caratterizzate da una presenza importante di piatti pronti e bevande zuccherate. (6, 45, 46)

L’impiego della nutraceutica in psichiatria è in pieno sviluppo: se molti aspetti sono già stati esaminati in maniera specifica, altri sono ancora da esplorare perché si possa tracciare un quadro preciso che fornisca informazioni chiare su dosaggio e durata ottimali della terapia. (6)

A questo riguardo, è auspicabile anche un’ottimizzazione del quadro regolatorio dei gut biotics, che vada nella direzione di una maggiore armonizzazione nei diversi Paesi, oltre alla pubblicazione di linee guida sull’impiego di tali prodotti in terapia a supporto dei clinici. (47, 48)

Rimane la questione critica dei rischi correlati alla somministrazione di gut biotics. La letteratura riporta casi di batteriemia che hanno avuto conseguenze importanti in soggetti immunodepressi trattati con microorganismi vivi. Incidono sul profilo di sicurezza anche le reazioni di tipo anafilattico che occasionalmente interessano i prebiotici. (49, 50, 51, 52, 53)

Sono diversi i filoni di ricerca incentrati, a vario titolo, sul ripristino dell’eubiosi finalizzato al trattamento dei disturbi mentali. Numerosi studi stanno facendo luce sulle possibili applicazioni del trapianto di microbiota fecale. (54, 55)

Inoltre, la somministrazione di una combinazione di probiotici e vitamina D ha mostrato di produrre un miglioramento significativo della sintomatologia metabolica e clinica nella schizofrenia. Il meccanismo d’azione sembra essere quello, misto, del potenziamento della capacità antiossidante. (54)

In ultimo, un aspetto della questione meno indagato, ma non meno importante, è rappresentato dallo studio della disbiosi allo scopo di individuazione di marker per la diagnosi dei disturbi mentali.

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