CranbéClear^® è un estratto di frutti di cranberry (Vaccinium macrocarpon Aiton) titolato in proantocianidine (PAC) totali con metodo BL-DMAC, distribuito dalla Nutraceutica srl in esclusiva per l’Italia. E’ stato ben dimostrato come l’efficacia del cranberry nella prevenzione delle infezioni ricorrenti delle vie urinarie (IVU) sia strettamente correlata alla concentrazione (Howell et al. 2010, Micali et al. 2014) e al profilo (Feliciano et al. 2012, Feliciano et al. 2014) in PAC-A; poiché le metodiche per la quantificazione selettiva di questa sottoclasse fitochimica non sono facilmente accessibili, è cruciale fare riferimento a un metodo validato, semplice, che dosi in modo accurato e preciso almeno le PAC totali che nel fitocomplesso della droga sono costituite in larga prevalenza proprio dal tipo-A.

Il metodo BL-DMAC risponde a queste esigenze ed è stato assunto come benchmark dall’ente francese ANSES per l’assegnazione del claim (attività anti-adesiva urinaria verso alcuni ceppi di E. coli) a preparati di cranberry che apportino almeno 36 mg/die di PAC totali così quantificate. La condensazione aldeidica con la 4-dimetilamminocinnamaldeide e la lettura spettrofotometrica a 640 nm evitano l’interferenza degli antociani che inficia, causando sovrastima del titolo, i risultati di altri metodi tutt’ora molto utilizzati come il Bates-Smith e quello adattato dalla monografia Ph. Eur. per le bacche di biancospino. L’impiego di CranbéClear^® permette una più corretta standardizzazione degli attivi nelle formulazioni urologiche (almeno 36 mg/die di PAC, preferibilmente 72 mg/die) a supporto della loro efficacia nutraceutica nel trattamento preventivo, anche di lungo termine, delle IVU ricorrenti.

L’efficacia clinica del fitocomplesso di cranberry nelle IVU è correlata all’effetto antiadesivo esercitato verso gli E. coli uropatogeni a fimbrie-P; le fimbrie sono elementi di aggancio del battere all’urotelio presenti come fattori di virulenza nel 60 % dei ceppi responsabili di cistiti e nell’80 % di quelli che causano pielonefriti (Foxmann B 2002). Le fimbrie P si legano a sequenze oligosaccaridiche αGal (1→4) β-Gal mentre le fimbrie di tipo I a residui di d-mannosio; gli attivi del cranberry legandosi a questi target batterici in modo stabile inibiscono lo step-chiave del processo infettivo. Studi di anti-adesione condotti ex-vivo con urine prelevate a soggetti sani dopo assunzione di cranberry hanno mostrato una certa suscettibilità, sebbene inferiore, anche degli E. coli con fimbrie tipo-I mannosio-sensibili (Liu H et al. 2019). E’ ampiamente accettato che i maggiori responsabili dell’inibizione siano le PAC-A anche se restano da individuare quali di questi composti siano quelli più attivi: dimeri e trimeri delle PAC-A sono i parent-compound a più basso peso molecolare che possono essere eliminati immodificati nelle urine e, dunque, i principali indiziati; anche certi metaboliti (come gli acidi ippurici, il valerolattone, il catecolo, gli acidi fenilacetici, l’acido benzoico e vanillico) hanno mostrato efficacia anti-adesiva in vitro (De Llano DG et al. 2015, Mena P et al. 2017). Secondo alcuni autori flavonoidi e composti fenolici semplici potrebbero sinergizzare l’azione delle PAC-A riducendo la lipofilia di superficie delle mucose del tratto urinario e di conseguenza la capacità di agganciarsi degli E. coli (Rodriguez-Pérez et al. 2016).

Seppur con dei dubbi legati soprattutto ai citati problemi di standardizzazione, l’efficacia del cranberry è supportata da un sufficiente grado d’evidenza nella prevenzione delle IVU ricorrenti (Xia J-y et al. 2021, Novack e Birck 2015) mentre meno definito è il ruolo nel trattamento delle IVU acute non complicate (Gbinigie OA et al. 2021). Howell et al. (2010) hanno studiato l’effetto antiadesivo nel test di emo-agglutinazione mannosio-resistente e la riduzione di virulenza di colonie di E. coli verso Caenorhabditis elegans utilizzando campioni d’urina di soggetti che avevano assunto estratti standardizzati di cranberry a dosi crescenti di 18-36-72 mg PAC BL-DMAC/die. Gli estratti sono attivi vs placebo (p < 0.001) in modo dose-dipendente; l’efficacia anti-adesiva è molto buona a 36 mg/die di PAC ma la dose più alta (72 mg/die) garantisce protezione per le 24 ore. Da una metanalisi di 15 studi prospettici gli estratti di cranberry sono risultati clinicamente efficaci nel ridurre: il rischio di positività colturale (- 30 %), la batteriuria asintomatica (- 23 %) e le IVU sintomatiche (- 14 %) in pazienti che soffrivano di IVU ricorrenti (Havranova J et al. 2020). L’associazione di trimetoprim/sulfametossazolo con mannosio/cranberry è stata superiore al solo sulfamidico nel diminuire dopo 7 giorni i sintomi di baseline delle IVU acute, aumentando anche la cure-rate complessiva da 84.44 % a 91.66 % (Radulescu D et al. 2020). In un RCT in doppio cieco multi-centrico sono stati arruolati 928 soggetti sopra i 65 anni, ospiti di strutture residenziali, che hanno assunto per 1 anno 18 mg/die di PAC: coloro che appartenevano a un gruppo considerato ad alto rischio di IVU (n = 516 soggetti) hanno beneficiato di una significativa riduzione del rischio di sviluppare quadri clinici (62.8 % vs 84.8 % del placebo, P = 0.04) mentre nessun effetto si è manifestato nel gruppo di soggetti classificati a basso rischio all’inizio del trattamento (Caljouw M et al. 2014).

CranbéClear^® è ottenuto a partire da bacche di cranberry nordamericano per estrazione con solvente idroalcolico e con un rapporto estratto:droga di 100:1; è titolato al 20 % in PAC totali BL-DMAC (espresse come equivalenti di proantocianidina A2) e la corretta identificazione della droga è garantita, oltre che dalla tracciabilità d’origine, anche da una verifica tramite DNA barcoding. Può essere utilizzato da solo o con altri nutraceutici e fitoterapici in tutte le forme farmaceutiche solide, incluse le polveri e i granulati per soluzioni estemporanee.

Il dosaggio consigliato, seguendo le indicazioni dell’ANSES francese e gli studi pubblicati in letteratura, è di 180 mg di CranbéClear^® una o, preferibilmente, due volte al dì (per apportare rispettivamente 36 e 72 mg di PAC totali BL-DMAC). E’ suggerita l’associazione con d-mannosio per uno spettro d’azione più completo che includa anche gli E. coli a fimbrie tipo-I, più sensibili all’azione dello zucchero, l’associazione con probiotici e prebiotici oppure con i polifenoli della propoli (Lavigne JP et al. 2011, Ranfaing J et al. 2018). Gli integratori alimentari a base di CranbéClear^® possono essere assunti per lunghi periodi senza effetti indesiderati e possono contribuire a diminuire la frequenza di episodi clinici di IVU e il ricorso alle terapie antibiotiche nei soggetti che soffrono di infezioni ricorrenti, specialmente nelle donne. I claim ammessi dall’All. I del DM 10.08.2018 per Vaccinium macrocarpon Aiton frutto sono: drenaggio dei liquidi corporei; funzionalità delle vie urinarie; antiossidante; regolarità del transito intestinale.