Con circa 300 metri quadri di superficie, l’intestino rappresenta, senza dubbio, la più grande interfaccia del nostro organismo con il mondo esterno (1). In condizioni di omeostasi, la parete intestinale si comporta come una vera e propria dogana regolando finemente il passaggio di qualunque sostanza dal lume intestinale al torrente ematico. Spesso, però, l’insorgenza di stati infiammatori correla con la sovra-espressione di vie di permeazione paracellulare condizione che si traduce in un’alterazione dell’integrità di barriera tale da agevolare il transito di antigeni alimentari, batteri commensali o patogeni e componenti microbiche. Di conseguenza, il sistema immunitario mucosale viene sollecitato a tal punto da innescare un circolo vizioso con ripercussioni negative su struttura e funzionalità della barriera stessa (2, 3).

L’abuso di antibiotici e antinfiammatori non steroidei, il consumo eccessivo di grassi, zuccheri e alcol, il fumo di sigaretta, gli sport di resistenza (e più in generale condizioni di forte stress fisico e mentale), la gravidanza, l’avanzare dell’età, gli inquinanti ambientali e alcuni fattori genetici sono correlabili a stati infiammatori che promuovono l’alterazione della permeabilità intestinale (4, 5). Interleuchina 13 (IL-13) e fattore di necrosi tumorale α (TNF-α) sono due delle principali citochine infiammatorie coinvolte in questo fenomeno. La prima, attivando l’espressione di Claudina-2 (proteina coinvolta nella formazione di canali paracellulari) agevola il transito di acqua e piccoli cationi (Na⁺, Li⁺, K⁺ ecc.). La seconda, modulando l’espressione di Zonulina-1, Occludina e chinasi della miosina a catena leggera, favorisce il passaggio di molecole di grossa taglia. Si assiste così a processi infiammatori accompagnati dal transito di batteri commensali e patogeni, antigeni e tossine dal lume intestinale alla lamina propria. Pertanto, è chiaro che il TNF-α impatta in modo sostanziale sull’integrità delle giunzioni strette. Di conseguenza, non deve sorprendere se nelle patologie infiammatorie intestinali l’impiego di anticorpi anti-TNF si dimostra spesso efficace nella gestione del disturbo (2, 3, 16).  

MARCO VALENTE

Unifarco | Italia

Marco Valente
Laureato in Biotecnologie Mediche e Nanobiotecnologie presso l’Università del Salento. Ha conseguito il titolo di Master di secondo livello in Prodotti Nutraceutici presso l’Università di Pavia e in Nutrizione Umana presso l’Università di Padova. Ha frequentato la Ketogenic Diet Academy di Bologna.
Attualmente, Biologo Nutrizionista, Food Supplements R&D Specialist per Farmacisti Preparatori e Biomalife e articolista per riviste di divulgazione scientifica.

L’alterata permeabilità intestinale è una condizione che si registra in patologie del tratto digerente come Morbo di Crohn e rettocolite ulcerosa, sindrome del colon irritabile, celiachia e sensibilità al glutine, infezioni e infestazioni intestinali ma anche in svariate malattie extra-intestinali quali asma, autismo, morbo di Parkinson, sclerosi multipla, depressione, eczema, psoriasi, esofagite eosinofila, enteropatia ambientale, cirrosi alcolica e steatosi epatica non alcolica, kwashiorkor, malattia da trapianto contro l’ospite, AIDS, artrite reumatoide, pancreatite e in sindromi quali quella metabolica, fibromialgica, della fatica cronica e da disfunzione multiorgano (4).

L’omeostasi di barriera andrebbe alimentata quotidianamente attraverso l’adozione di sane abitudini atte a nutrire tanto la mente quanto il corpo. Mindfulness, attività fisica di moderata intensità e dieta mediterranea sono pilastri imprescindibili per sostenere la salute dell’intestino, contrastare l’insorgenza di disfunzioni di barriera e mitigare stati patologici ad essa correlati (6, 7, 8, 9, 10).

L’integrità di barriera può essere sostenuta e, il più delle volte, ripristinata anche con il supporto di integratori alimentari contenenti specifici principi attivi. In primis il butirrato: acido grasso saturo a corta catena prodotto da batteri commensali gram-positivi che albergano il nostro intestino. Tra i principali batteri butirrogenici ricordiamo Faecalibacterium prausnitzii, Eubacterium rectale, Anaerostipes caccae, Butyrivibrio fibrisolvens, Subdoligranulum variabile, Anaerotruncus colihominis e specie del genere Roseburia e Coprococcus. Oggi, sappiamo che l’abbondanza di una (o più) di queste specie batteriche risulta compromessa in svariate condizioni patologiche con ripercussioni significative sull’integrità di barriera (11, 12).

Il butirrato rappresenta una preziosa fonte di energia per il colonocita contribuendo in modo sostanziale alla rigenerazione di ATP nei mitocondri della mucosa intestinale. Tuttavia, l’avidità con cui l’epitelio “consuma” questo piccolo acido grasso nasconde vantaggi per l’intestino ben più grandi del mero approvvigionamento di energia.

Innanzitutto, sostenendo la crescita dei colonociti maturi, il butirrato non ha la possibilità di diffondere fino alle cellule staminali collocate alla base delle cripte dell’epitelio. Tale fenomeno, apparentemente limitante, è di fondamentale importanza nella misura in cui questo piccolo acido grasso esercita un effetto paradosso rispetto alla crescita cellulare. In altre parole, le cellule differenziate dell’epitelio, esprimendo geni codificanti proteine coinvolte nella β-ossidazione degli acidi grassi, metabolizzano il butirrato mentre le cellule indifferenziate (come staminali e alcune tumorali), privilegiando la glicolisi, accumulerebbero butirrato fino al raggiungimento di concentrazioni tossiche (13, 14).

L’ossidazione del butirrato, inoltre, esaurisce l’ossigeno proveniente dalla rete di vasi che irrora la lamina propria sostenendo, di conseguenza, un fisiologico stato di ipossia indispensabile per l’integrità di barriera. Infatti, se nel tessuto connettivo ricco di vasi la pressione di ossigeno si stima essere intorno a 42 mm di Hg, nelle cripte e nel lume del colon si registrano valori ben più bassi, rispettivamente intorno a 10-5 e 11-3 mm di Hg. L’ipossia istaurata in corrispondenza della mucosa intestinale è fondamentale per l’attivazione del fattore 1 indotto da ipossia (HIF). Questo fattore di trascrizione genica è responsabile, tra le altre cose, della regolazione dell’espressione di β-defensine (peptidi antimicrobici prodotti dai colonociti), mucine provenienti dalle cellule di Goblet, claudina 1 (tra le principali proteine appartenenti alle giunzioni strette) e fattore trifoglio (peptide cruciale nella riparazione dell’epitelio). HIF interviene anche nell’espressione di ecto-apirasi ed ecto-5' nucleotidasi, enzimi che catalizzano la liberazione di adenosina dall’ATP. Il nucleoside così ottenuto innesca una cascati di segnalazione che culmina nell’aumento dell’espressione delle giunzioni strette e nella loro riorganizzazione al fine di ripristinare le funzioni di barriera. È interessante notare che il butirrato eccedente il fabbisogno energetico dell’epitelio intestinale, in parte, finisce per regolare l’espressione genica delle cellule epiteliali e di quelle immunitarie localizzate nella lamina propria e, in piccola misura, viene rilasciato nel circolo ematico per essere metabolizzato dal fegato (13).

Il butirrato è tanto importante nel preservare l’omeostasi di barriera quanto nel favorire il ripristino della stessa in tutte quelle condizioni in cui risulta compromessa. In quest’ottica, a livello mucosale, il butirrato inibisce l’attivazione dell’inflammosoma citosolico NLRP3 e l’autofagia indotta da lipopolisaccaride e promuove, nelle cellule di Goblet, l’espressione della Mucina 2 e, nei colonociti, quella di proteine antimicrobiche come le catelicidine. Allo stesso tempo, il butirrato esercita una forte azione antinfiammatoria sulle cellule del sistema immunitario: nei macrofagi e nei monociti, blocca il rilascio di ossido nitrico, IL-6 e IL-12; nei neutrofili è in grado di ridurre la produzione TNF-α e del chemioattrattante CINC-2αβ; nelle cellule linfoidi innate, nei linfociti T Reg, T helper e T ɤδ stimola, invece, la produzione di IL-22. Tale citochina induce la secrezione epiteliale di peptidi antimicrobici favorendo la risoluzione dei processi infiammatori e la guarigione delle lesioni. Inoltre, il butirrato induce l’espressione del fenotipo anti-infiammatorio di macrofagi e cellule dendritiche promuovendo il differenziamento di linfociti T e la conseguente secrezione di citochine antinfiammatorie come l’IL-10 (15).

Il più delle volte, l’effetto antinfiammatorio del butirrato è conseguenza dell’attivazione di recettori accoppiati a proteine G (GPR41 e GPR109A) espressi sulla membrana plasmatica di cellule epiteliali e immunitarie. L’interazione butirrato-recettore innesca la trasduzione del segnale che culmina nella soppressione dell’attivazione del fattore nucleare coinvolto nella trascrizione del gene delle catene leggere k dei linfociti B (NF-kB), nella sovra-regolazione di recettori attivati da proliferatori perossisomiali (PPARɤ) o nell’inibizione della deacetilasi istonica. Il tutto si traduce nella riduzione dell’espressione di citochine proinfiammatorie a favore di quelle antinfiammatorie (15).

• Stati infiammatori correlano con la sovra-espressione di vie di permeazione paracellulare che agevolano il transito dal lume intestinale alla lamina propria di antigeni alimentari, batteri e componenti di origine microbica.
• Fattori genetici, ambientali, stile di vita e farmaci impattano significativamente sull’integrità di barriera intestinale.
• L’alterazione della permeabilità intestinale si riscontra in numerose patologie intestinali ed extraintestinali.
• Mindfulness, attività fisica, dieta e integrazione alimentare sono fondamentali per sostenere l’omeostasi di barriera
• Numerosi generici batterici residente nel nostro intestino producono butirrato, acido grasso promotore della salute intestinale.
• L’abbondanza di batteri butirrogenici risulta compromessa in svariate condizioni patologiche con ripercussioni significative sull’integrità di barriera.
• Il butirrato nutre gli enterociti, previene la proliferazione di cellule tumorali, sostiene il gradiente di ossigeno tipico dell’intestino favorendo l’istaurarsi di un fisiologico stato di ipossia.
• L’ipossia della mucosa intestinale induce l’attivazione di HIF, fattore di trascrizione cruciale nel mantenimento dell’omeostasi di barriera.
• Il butirrato supporta anche il sistema immunitario contrastando i processi infiammatori in atto e favorendo le difese da agenti patogeni.

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