La barriera intestinale è una struttura dinamica che ha come obiettivo garantire e regolare il passaggio di sostanze, nutritive e non, dal lume intestinale al circolo ematico e linfatico. Il controllo della barriera intestinale è affidato a interazioni che vedono coinvolti il microbiota, le cellule epiteliali, il sistema immunitario e il sistema nervoso enterico (1). Il trasporto di molecole attraverso lo strato epiteliale avviene principalmente attraverso due vie: la via transcellulare e la via paracellulare. In particolare, la via paracellulare è regolata da proteine transmembrana che prendono il nome di giunzioni strette o “tight junctions”; ne sono un esempio la claudina e l’occludina, coinvolte nelle interazioni tra le cellule (1). Alterazioni a carico di tali proteine portano ad un aumento della permeabilità della barriera intestinale con conseguente traslocazione di numerosi fattori (quali agenti pro-infiammatori, endotossine e DNA batterico) dall'intestino alla circolazione sistemica causando un’attivazione subclinica, ma cronica, del sistema immunitario e contribuendo alla patogenesi di malattie intestinali e sistemiche (2). Pertanto, l'integrità delle giunzioni strette è fondamentale al fine di garantire una barriera intestinale “fisiologicamente” permeabile. La zonulina è una proteina prodotta dagli enterociti, in grado di modulare in modo reversibile le giunzioni strette. Alti livelli di tale proteina si correlano con un deterioramento della mucosa intestinale, la quale non svolge in maniera adeguata la sua funzione protettiva e selettiva (3). Esistono numerosi fattori in grado di modulare la permeabilità della barriera intestinale. Tra i fattori negativi ci sono: l’obesità, l’assunzione di antibiotici e farmaci, lo stress fisico e psicologico, l’invecchiamento, il consumo di alcool e l’eccessivo consumo di fruttosio e glucosio (4). Tra i fattori protettivi invece vi sono la fibra, gli acidi grassi a catena corta (principalmente acido butirrico) ottenuti dalla fermentazione della fibra stessa ad opera del microbiota intestinale, ed alcuni composti bioattivi della dieta come i polifenoli (4).

I polifenoli sono metaboliti secondari delle piante ampiamente diffusi in alimenti quali frutta, verdura, semi e cereali integrali. Le principali classi, distinte in funzione del numero degli anelli fenolici e degli elementi strutturali che legano tali anelli, sono: acidi fenolici, flavonoidi, stilbeni e lignani. La loro biodisponibilità è variabile, a seconda anche della complessità della molecola, e generalmente molto bassa (di norma <1% della quantità introdotta con la dieta). Una volta assorbiti, i polifenoli sono sottoposti a diversi processi di coniugazione (un fenomeno di detossificazione metabolica comune a molti xenobiotici) già a livello intestinale e poi a livello epatico. La quota non assorbita, invece, raggiunge il colon dove subisce una modifica ad opera del microbiota intestinale generando prodotti metabolici che a loro volta vengono assorbiti e metabolizzati (5). Diversi sono gli studi che attribuiscono ai polifenoli proprietà biologiche come ad esempio: 1- diminuzione dello stress ossidativo (agendo da attivatori del fattore di trascrizione nucleare eritroide-2) (6); 2- riduzione dell’infiammazione e regolazione della risposta immunitaria (agendo da repressori del fattore nucleare kappa-B) (6); 3- attivazione e/o repressione di meccanismi epigenetici (es. miRNA) in grado di regolare l'espressione di geni e bersagli molecolari coinvolti in diversi processi metabolici (7). A tali attività si aggiunge anche la capacità di modificare la composizione del microbiota intestinale, promuovendo la crescita di specie batteriche positive per la salute dell’ospite, e modulare la permeabilità della barriera intestinale (8,9,10). A tal riguardo è stato ipotizzato che i polifenoli possano agire a tre livelli: a livello intraluminale (es. attraverso una modulazione della composizione del microbiota con produzione di acidi grassi a corta catena), a livello intracellulare (es. regolando l'espressione delle proteine di giunzione e di numerosi fattori di trascrizione) e a livello sistemico (es. regolando il sistema immunitario e i processi infiammatori). Tuttavia, molte delle evidenze ad oggi disponibili derivano da studi preclinici, mentre i risultati degli studi in vivo sull’uomo sono ancora insufficienti per fornire una solida evidenza scientifica (10).

Il progetto europeo “MaPLE” (Microbiome mAnipulation through Polyphenols for managing Leakiness in the Elderly), coordinato dalla Prof.ssa Patrizia Riso dell’Università degli Studi di Milano (11), ha avuto come obiettivo quello di testare l'effetto di una dieta ricca di polifenoli sulla capacità di ridurre la permeabilità intestinale, modificare il microbiota e di conseguenza modulare positivamente diversi marcatori biochimici e clinici, in un gruppo di soggetti anziani. Per lo studio, sono stati arruolati 66 volontari (età ≥ 60 anni) con aumentata permeabilità intestinale valutata mediante i livelli di zonulina circolante. I volontari sono stati assegnati, in modo casuale, ad uno dei due bracci di intervento: il primo costituito da una dieta controllo (dieta abituale), l’altro da una dieta ricca in polifenoli (quantità di polifenoli totali doppia rispetto alla dieta abituale e pari a circa 1400 mg) da seguire per 8 settimane. I polifenoli venivano somministrati mediante il consumo di tre porzioni al giorno di alimenti naturalmente ricchi in questi composti, tra i quali: mirtillo, melagrana, mele Renetta, arancia rossa, the verde, cioccolato fondente, forniti in sostituzione ai prodotti consumati nella dieta controllo. Al termine, dopo un periodo di wash-out, i gruppi venivano scambiati in modo da poter ricevere entrambi i trattamenti. All'inizio e alla fine di ciascun periodo sono stati raccolti campioni biologici per la determinazione della permeabilità e dell’ecosistema microbico intestinale e dei diversi marcatori biochimici e metabolici. Inoltre, sono stati raccolti e analizzati parametri antropometrici e le informazioni relative alle abitudini alimentari dei soggetti partecipanti allo studio.

I risultati dello studio sono stati recentemente pubblicati sulla rivista Clinical Nutrition (12). L’intervento per 8 settimane con la dieta ricca in polifenoli ha permesso di ridurre significativamente i livelli sierici di zonulina, quale marcatore di permeabilità intestinale. Tale riduzione è risultata essere più marcata nei soggetti con un più elevato indice di massa corporea e insulino-resistenza, dimostrando così la stretta interazione tra permeabilità intestinale e parametri metabolici. L’intervento dietetico ha inoltre ridotto i livelli di pressione diastolica; tale effetto è risultato essere più pronunciato nel gruppo di coloro che non utilizzavano farmaci antipertensivi e nelle donne, le quali hanno registrato anche una riduzione della pressione sistolica. Per quanto riguarda il microbiota intestinale, si è osservato un aumento significativo dei batteri in grado di fermentare la fibra e produrre butirrato (es. genere Faecalibacterium), che sono risultati anche essere inversamente correlati con i principali marcatori dello stato infiammatorio (es. proteina C reattiva). Un’ulteriore associazione inversa è stata inoltre osservata tra prodotti del metabolismo microbico dei polifenoli ed i livelli di zonulina circolanti (13), a supporto della stretta relazione tra microbiota, infiammazione e permeabilità intestinale. Nel loro insieme, questi risultati hanno mostrato, per la prima volta, che una dieta ricca in polifenoli può contribuire a ridurre la permeabilità intestinale, modulare positivamente la pressione sanguigna e la composizione del microbiota intestinale. Tali risultati rappresentano un punto di partenza per ulteriori studi di intervento volti a valutare possibili trattamenti dietetici per la gestione della permeabilità intestinale, l’infiammazione e la modulazione del microbiota in soggetti anziani, ma anche in altri differenti gruppi target di popolazione. 

CRISTIAN DEL BO' 

Università degli Studi di Milano | Italia

Il Dott. Cristian Del Bo’ lavora come Professore Associato MED/49 presso il Dipartimento di Scienze per gli Alimenti, la Nutrizione e l’Ambiente dell’Università degli Studi di Milano. L’attività di ricerca è incentrata sullo studio degli alimenti e dei componenti bioattivi in grado di modulare attività metaboliche e funzionali attraverso approcci in vitro e in vivo.

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