Il microbiota intestinale inizia a formarsi al momento della nascita, in relazione a fattori come modalità del parto, utilizzo di antibiotici e tipo di allattamento (1). In particolare, i bambini nati a termine, per via vaginale, allattati esclusivamente al seno e non esposti ad antibiotici hanno le caratteristiche ideali per un microbiota sano nei primi anni di vita (2). Al contrario, il parto cesareo ha un’influenza negativa sul processo di assemblaggio e maturazione del microbiota, anche indipendentemente dall’esposizione agli antibiotici (3, 4). Esso, infatti, interferisce con l’imprinting materno, ovvero la trasmissione verticale di microrganismi dalla madre al figlio (5), in una finestra temporale definita “critica” per lo sviluppo futuro (6). Fattori di questo tipo potenzialmente ostacolano l’instaurarsi di una “sana” relazione microbiota-ospite e sono stati associati a vari problemi di salute, come predisposizione allo sviluppo di malattie infiammatorie e metaboliche, nonché alterazioni nella comunicazione con il cervello lungo l’asse “gut-brain”, con un aumento del rischio di sviluppare disordini neurologici (7, 8). Tali problematiche riguardano soprattutto i neonati pretermine, la cui immaturità intestinale (strutturale e immunologica), unita a specifiche condizioni ambientali (modalità di parto, terapia intensiva neonatale, somministrazione di farmaci, alimentazione), può interferire severamente con una sana colonizzazione microbica (9). Il microbiota intestinale dei neonati pretermine, infatti, presenta una serie di caratteristiche disbiotiche, quali ridotta diversità e aumento delle proporzioni di potenziali patogeni (come enterobatteri) a scapito dei bifidobatteri, che normalmente dominano l’ecosistema microbico dell’infante e contribuiscono ad un corretto sviluppo del sistema immunitario (10). In particolare, la colonizzazione da parte dei bifidobatteri è generalmente ritardata e molto meno abbondante nei neonati prematuri rispetto a quelli a termine. D’altro canto, l’alimentazione con latte materno, rispetto al latte di donatore e in formula, risulta in una maggiore diversità del microbiota ed incrementata abbondanza di Bifidobacterium, mitigando potenzialmente l’effetto dannoso del basso peso alla nascita/bassa età gestazionale (11, 12).

Sempre più evidenze suggeriscono che il microbiota intestinale gioca un ruolo in diversi aspetti del sistema nervoso centrale dell’ospite (dallo sviluppo alla funzione) attraverso meccanismi diretti e indiretti di comunicazione con il cervello lungo l’asse “gut-brain” (13). In particolare, per quanto riguarda il neurosviluppo, gli studi disponibili, condotti principalmente in modelli animali, suggeriscono il coinvolgimento del microbiota nei seguenti processi: formazione ed integrità della barriera ematoencefalica, neurogenesi, maturazione e ramificazione della microglia, mielinizzazione, sviluppo e funzionalità dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene, e sopravvivenza, crescita e differenziazione neuronale, attraverso l'espressione di neurotrofine, neurotrasmettitori e rispettivi recettori (14). Verosimilmente tali effetti sono mediati da metaboliti microbici quali acidi grassi a catena corta (short-chain fatty acids, SCFA, come acetato, propionato e butirrato), istamina e derivati del triptofano. Ad esempio, gli SCFA (derivanti dalla fermentazione microbica di polisaccaridi complessi) promuovono la maturazione e il corretto funzionamento della microglia (15, 16). Inoltre, il butirrato sembra sopprimere la demielinizzazione, migliorare la rimielinizzazione e promuovere la differenziazione degli oligodendrociti (17). L’istamina è importante per la segnalazione microgliale coinvolta nella regolazione del comportamento e della cognizione, e contribuisce all'infiammazione cerebrale mediata dalla microglia (18). I derivati del triptofano inibiscono la neuroinfiammazione mediante signaling dell’aryl hydrocarbon receptor (19). Tra questi, la serotonina svolge un ruolo chiave nello sviluppo neurologico, influenzando la differenziazione e la migrazione neuronale, la crescita degli assoni, la mielinizzazione e la sinaptogenesi (20).

SILVIA TURRONI

Università di Bologna | Italia

Silvia Turroni è Professore Associato in Chimica e Biotecnologia delle Fermentazioni, Dip. Farmacia e Biotecnologie, Università di Bologna (Bologna, Italia). La sua attività di ricerca, documentata da >185 pubblicazioni in riviste internazionali e >140 partecipazioni a congressi, riguarda principalmente il profiling composizionale e funzionale del microbioma umano e il suo impatto sulla salute. 

Lo sviluppo del cervello inizia in utero durante il primo mese di gravidanza e comporta una sequenza predefinita di eventi, molti dei quali continuano nella vita postnatale (21). Poco prima della nascita, circa la metà di tutti i neuroni viene eliminata attraverso l’apoptosi, con una seconda ondata di eliminazione sinaptica durante il periodo peri-adolescenziale (22). Durante lo sviluppo prenatale e postnatale del cervello, sono state identificate numerose finestre di vulnerabilità. All’interno di queste finestre, eventi avversi, inclusi profili disbiotici del microbiota intestinale, possono alterare significativamente le traiettorie di sviluppo e aumentare il rischio di malattia (23). In particolare, diversi studi hanno associato la disbiosi intestinale nei primi mesi di vita a disturbi dello sviluppo neurologico. Ad esempio, una minore abbondanza di Bifidobacterium/Enterobacteriaceae (che tipicamente dominano il microbiota intestinale dell’infante) in neonati di 2,5 mesi è stata associata a peggiori tratti temperamentali a 6 mesi (24). Inoltre, una maggiore abbondanza di Lachnospiraceae e altri Clostridiales (che tipicamente dominano l’ecosistema microbico intestinale dell’adulto) e una bassa abbondanza di Bacteroidetes in neonati di 3-6 mesi sono state associate a difficoltà di comunicazione e nelle abilità sociali a 3 anni (25). Similmente, un altro studio ha correlato una bassa abbondanza di Bacteroidetes a 1 anno di età con punteggi inferiori nel linguaggio ricettivo ed espressivo a 2 anni (26). Le criticità maggiori, ancora una volta, riguardano prevalentemente i bambini nati prematuramente all’inizio del secondo e terzo trimestre, che sono a maggior rischio di lesioni perinatali della sostanza bianca (perinatal white matter injury, PWMI), che possono presentarsi con emorragia intraventricolare, leucomalacia periventricolare, o lesioni diffuse della sostanza bianca (27). L'infiammazione e le infezioni perinatali (come l’enterocolite necrotizzante) sono state implicate nella patogenesi della PWMI e possono peggiorare ulteriormente l'esito neurologico (28). Con specifico riferimento al microbiota, una crescita eccessiva del patogeno Klebsiella 6 settimane dopo la nascita nell’intestino di neonati estremamente pretermine (età gestazionale <28 settimane) e con peso alla nascita molto basso (<1.000 g) è stata associata a gravi lesioni cerebrali e marcatori infiammatori (con polarizzazione delle cellule T e secrezione di citochine pro-infiammatorie) (29). Più recentemente, in uno studio pilota prospettico osservazionale, è stato dimostrato che il microbiota intestinale di neonati pretermine con peso alla nascita molto basso e disturbi dello sviluppo neurologico (come valutato utilizzando la Griffiths Mental Development Scale all'età corretta di 24 mesi) era arricchito in Enterococcaceae e depleto in Bifidobacterium (in particolare, nelle specie B. longum e B. breve) nel primo mese di vita, rispetto ai neonati con sviluppo neurologico normale (30). La rilevanza di Bifidobacterium nello sviluppo neurologico dei neonati prematuri è stata suggerita anche in un altro studio, che ha inoltre dimostrato un arricchimento in potenziali patogeni, come Escherichia coli, Citrobacter ed altri enterobatteri, a 2 anni in bambini con peso molto basso alla nascita che necessitavano di ulteriori esami neurologici (31).

Benché si tratti prevalentemente di studi associativi e siano chiaramente necessarie ulteriori ricerche, volte soprattutto a comprendere i meccanismi sottostanti, i dati disponibili suggeriscono che il microbiota intestinale potrebbe contribuire alla vulnerabilità neurologica dell’infante. Se confermati, questi dati potrebbero aprire la strada allo sviluppo di strategie di intervento precoci (come, ad esempio, la somministrazione di ceppi probiotici di bifidobatteri) per correggere eventuali stati disbiotici e promuovere la salute nel lungo termine dei bambini, specialmente di quelli fragili.

FASCICOLO SPONSORIZZATO DA

BIOTICI/ASSE INTESTINO-CERVELLO